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Fachinformation zu Cetrotide®:Merck (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cetrorelix als Cetrorelixacetat.
Hilfsstoffe: D-Mannitol (in der Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke (in der Fertigspritze).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit Pulver: 0.26 – 0.27 mg Cetrorelixacetat entspricht 0.25 mg Cetrorelix.
1 Fertigspritze: 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Verhinderung einer vorzeitigen Ovulation bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation gefolgt von einer Oozyten-Entnahme und Techniken der assistierten Reproduktion unterziehen.
In klinischen Studien wurde Cetrotide in Verbindung mit humanem menopausalen Gonadotropin (HMG) verwendet. Begrenzte Erfahrungen in Verbindung mit rekombinantem FSH deuten jedoch auf eine vergleichbare Wirksamkeit hin.

Dosierung/Anwendung

Cetrotide soll nur von einem Spezialisten mit Erfahrungen auf diesem Gebiet verordnet werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Cetrotide wird subkutan in die untere Bauchwand injiziert.
Die Injektionsstelle sollte täglich gewechselt werden.
Bezüglich der Hinweise zur Handhabung siehe Sonstige Hinweise.
Der Inhalt der Durchstechflasche (0.25 mg Cetrorelix) wird einmal täglich, in 24-stündigen Intervallen, entweder morgens oder abends verabreicht.
Verabreichung morgens:
Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 oder 6 der ovariellen Stimulation (d.h. etwa 96 bis 120 Stunden nach Beginn der ovariellen Stimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen) beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, einschliesslich des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst wird.
Verabreichung abends:
Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 der ovariellen Stimulation (d.h. etwa 96 bis 108 Stunden nach Beginn der ovariellen Stimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen) beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabend des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche:
In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Ältere Patientinnen:
Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation.
Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Pharmakokinetik von Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Cetrotide kontraindiziert.
Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion:
Die Pharmakokinetik von Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

·Schwere Einschränkungen der Nierenfunktion.
·Schwangerschaft und Stillzeit.
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen strukturellen Analoga von GnRH oder exogenen Peptidhormonen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die erste Anwendung von Cetrotide muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, wobei Einrichtungen zur sofortigen Behandlung möglicher allergischer/pseudoallergischer Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Unerwünschte Wirkungen) unmittelbar zur Verfügung stehen müssen.
Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang auf allergische/pseudoallergische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Unerwünschte Wirkungen) nach der Injektion ärztlich zu überwachen.
Wenn die Patientin über die möglichen Anzeichen einer Überempfindlichkeit, deren potentiell schwerwiegenden Verlauf sowie die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention aufgeklärt wurde, können die Folgeanwendungen von der Patientin oder ihrem Partner selbständig vorgenommen werden.
Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Zeichen einer aktiven Allergie oder bekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit starker Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.
Während oder nach der ovariellen Stimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit Gonadotropinen angesehen werden. Zur Symptomatik und Therapie eines OHSS wird auf die Fachinformation des eingesetzten Gonadotropin-Präparates verwiesen.
Eine Unterstützung der Lutealphase sollte entsprechend der Praxis des jeweiligen reproduktionsmedizinischen Zentrums erfolgen.
Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrorelix im Rahmen einer wiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrorelix in Wiederholungszyklen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verwendet werden.

Interaktionen

Klinische Interaktionsstudien mit Cetrorelix wurden nicht durchgeführt. Basierend auf in-vitro-Untersuchungen sind Interaktionen mit Arzneimitteln, die über Zytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich.
Jedoch kann die Möglichkeit von Interaktionen mit Gonadotropinen oder Arzneimitteln, die bei empfindlichen Patienten zu einer Histaminfreisetzung führen können, nicht völlig ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Cetrotide ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert.
Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch frühe Resorptionen und ein dosisabhängiger Anstieg von Implantationsverlusten beobachtet. Humandaten liegen nicht vor.
Stillzeit
Cetrotide darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Es ist nicht bekannt, ob Cetrorelix in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsspektrums ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Cetrorelix die Verkehrstüchtigkeit oder die Sicherheit im Umgang mit Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unter Behandlung mit Cetrotide am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung oder Pruritus, die gewöhnlich vorübergehend sind. In klinischen Studien traten diese Reaktionen nach mehrfachen Injektionen von 0.25 mg Cetrotide mit einer Inzidenz von 9.4% auf.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Phasen III/IV-Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Cetrotide beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch pseudoallergische/anaphylaktische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit.
Leber und Gallenerkrankungen
Häufig: Anstieg von Leberenzymwerten (ALT, AST, GGT, alkalische Phosphatase). Die Erhöhungen erreichten Werte bis zum Dreifachen der Obergrenze des Normbereiches. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: ovarielles Hyperstimulationssyndrom leichten oder mittleren Schweregrades (WHO Grad I oder II) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Gelegentlich: schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (WHO Grad III).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Rötung an der Applikationsstelle, Schwellung an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle.
Die Häufigkeit kongenitaler Fehlbildungen nach Anwendung assistierter Reproduktionstechniken kann gegenüber spontanen Schwangerschaften leicht erhöht sein.
Kongenitale Anomalien können durch genetische und andere Faktoren (einschliesslich aber nicht begrenzt auf ICSI, IVF, Gonadotropine, Progesteron, Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien, Mehrlingsschwangerschaften) verursacht werden. Die Kausalität zwischen kongenitalen Anomalien und einem GnRH-Antagonist ist unbekannt.

Überdosierung

Überdosierung beim Menschen kann zu einer Wirkungsverlängerung führen. Es ist aber unwahrscheinlich, dass sie mit akuten toxischen Effekten verbunden ist.
In Untersuchungen zur akuten Toxizität an Nagetieren wurden unspezifische toxische Symptome nach intraperitonealer Verabreichung von Cetrorelix-Dosen beobachtet, welche um mehr als das 200fache höher waren als die pharmakologisch wirksamen Dosen bei subkutaner Applikation.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CC02
Wirkungsmechanismus
Cetrorelix ist ein Antagonist des luteinisierenden Hormon Releasing-Hormons (LHRH). LHRH bindet an Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die Bindung an diese Rezeptoren. Durch diesen Wirkungsmechanismus beeinflusst Cetrorelix die Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).
Pharmakodynamik
Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Die hemmende Wirkung tritt unmittelbar – ohne einen initialen stimulatorischen Effekt – ein und wird unter Dauerbehandlung aufrechterhalten.
Bei Frauen verzögert Cetrorelix einen LH-Anstieg und damit die Ovulation.
Klinische Wirksamkeit
Mit Cetrorelixacetat wurden vier therapeutisch-exploratorische Studien, zwei Dosisfindungsstudien und drei pivotale Studien durchgeführt. Total wurden 1009 Patienten und 1012 Behandlungszyklen ausgewertet.
Das klinische Phase III Programm
Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS), Corpus-luteum Insuffizienz, Störungen der ovariellen Funktion, schwerer Endometriose der Klasse III oder IV, submukösem Uterusmyom oder FSH-Werten >10 IE/l bei der Screening Untersuchung wurden ausgeschlossen.
In der ersten pivotalen Studie wurde Cetrotide 0.25 mg (Cet) mit Buserelin dem LH-RH-Agonisten 0.6 mg (Bus) an insgesamt 273 Patientinnen (188 Cet, 85 Bus) verglichen.
Primärer Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patientinnen, welche den Tag der hCG-Verabreichung erreichten. Dieser Anteil lag unter Cetrorelix bei 96.3%, unter Buserelin bei 90.6%. Bezüglich dem sekundären Parameter – Verhinderung des vorzeitigen Anstiegs von LH (LH ≥10 U/l + Progesteron ≥1 ng/ml) – waren die Raten eines LH-Anstiegs unter Cetrorelix und Buserelin ähnlich.
Bezüglich der Zahl von Patientinnen mit reifen oder Metaphase II-Oocyten, Prozentsatz dieser Oocyten, Zahl der Patientinnen mit Embryo-Transfer und erhaltene und transferierte Embryos waren die Raten jeweils in beiden Gruppen ähnlich. Unter Cetrorelix resultierten 45 Schwangerschaften (24%), unter Buserelin 25 (29%).
In der zweiten pivotalen Studie wurden 346 Patientinnen behandelt, welche sich in den Ursachen ihrer Infertilität von jenen in der ersten Studie unterschieden. So lag unter Cetrotide 0.25 mg bei 48% der Paare eine Sterilität des männlichen Partners vor (versus 36% in der ersten Studie), und bei 42% handelte es sich um eine Tubensterilität (versus 38% in der ersten Studie). Bei 9% der Paare war die Ursache unbekannt (versus 21% in der ersten Studie).
Bezüglich dem primären Wirksamkeitsparameter – den Tag der Behandlung mit hCG zu erreichen - erreichten 96.2% Patientinnen das Ziel.
Bezüglich aller untersuchten Parameter bewegten sich die Resultate für Cetrorelix in dieser Studie im gleichen Bereich wie im entsprechenden Arm der vorherigen pivotalen Studie.
Die Schwangerschaftsrate lag in dieser Studie bei 21%.
Die Wirkungsdauer von Cetrorelix bei Frauen, die sich einer ovariellen Stimulation unterziehen, ist dosisabhängig. Bei einer Dosierung von 0.25 mg pro Injektion wird die Wirkung von Cetrorelix durch wiederholte Injektionen alle 24 Stunden aufrechterhalten.
Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen waren die antagonistischen hormonellen Wirkungen von Cetrorelix nach Absetzen der Behandlung voll reversibel.

Pharmakokinetik

Absorption
Cetrorelix wird nach subkutaner Injektion schnell resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration nach ca. 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Cetrorelix nach subkutaner Injektion liegt bei etwa 85%.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung betrug in-vitro 86%.
Das Verteilungsvolumen (Vd,area) ist 1.1 l × kg-1.
Metabolisierung
Cetrorelix wird durch Peptidasen abgebaut. In in-vitro Studien waren (1-4)-Peptide die häufigsten Metaboliten. CYP450-Isoenzyme und Glucuronyltransferase sind gemäss in vitro-Daten nicht am Metabolismus beteiligt.
Elimination
Die renale Clearance wurde mit 0.1 ml x min-1 × kg-1, die totale Plasma-Clearance 1.2 ml × min-1 x kg-1 bestimmt.
Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner Verabreichung beträgt etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Dieser Unterschied deutet auf einen Einfluss der Absorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin.
Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0.25 mg – 3 mg Cetrorelix) sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Cetrorelix wurde bei Patientinnen mit Leber- und Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Präklinische Daten

Bei Hunden wurden weder nach intravenöser oder intraarterieller noch nach paravenöser Verabreichung von Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen Dosierungen lagen, Anzeichen für wirkstoffbedingte lokale Reizerscheinungen oder Unverträglichkeit beobachtet.
Tierexperimentelle Studienhaben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die Fertilität, die Reproduktionsleistung und die Trächtigkeit hat. Bei Verabreichung des Wirkstoffes während der empfindlichen Phase der Trächtigkeit traten keine teratogenen Wirkungen auf.
Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Cetrorelix ist inkompatibel mit verschiedenen Bestandteilen gebräuchlicher parenteral zu verabreichender Lösungen und darf daher nur unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ungeöffnetes Arzneimittel: 2 Jahre
Rekonstituiertes Arzneimittel: Die Lösung ist unmittelbar nach Herstellung zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.
Im Kühlschrank bei 2-8 °C in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Das ungeöffnete Arzneimittel kann bis zu 3 Monate lang bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt werden, ohne erneut gekühlt zu werden.
Das Arzneimittel muss vor der Injektion Raumtemperatur angenommen haben. Nehmen Sie es ungefähr 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank.
Hinweise für die Handhabung
Cetrotide darf nur mit dem beigefügten Lösungsmittel unter vorsichtiger, kreisender Bewegung aufgelöst werden. Heftiges Schütteln mit Blasenbildung ist zu vermeiden.
Die Lösung ist unmittelbar nach der Herstellung zu verwenden.
Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält oder eine Trübung aufweist.
Entnehmen Sie den gesamten Inhalt der Durchstechflasche. Damit wird gewährleistet, dass der Patientin eine Dosis von mindestens 0.23 mg (Cetrotide 0.25 mg) verabreicht wird.
Die Patientin sollte vor der ersten Selbstverabreichung von Cetrotide instruiert werden.

Zulassungsnummer

56218 (Swissmedic).

Packungen

Cetrotide 0.25 mg
Durchstechflasche mit Pulver und Fertigspritze mit 1 ml Lösungsmittel: 1+1. [A]

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Januar 2019.

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