Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX07
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, Fusionsinhibitor.
Wirkungsmechanismus
Fuzeon (Enfuvirtide) ist ein lineares, synthetisches Peptid mit 36 Aminosäuren, das N-terminale Ende ist acetyliert und das C-terminale Ende ist ein Carboxamid. Es besteht aus natürlich vorkommenden L-Aminosäuren.
Fuzeon (Enfuvirtide) hemmt die Fusion von HIV-1 mit CD4+ Zellen und verhindert dadurch das Eindringen des Virus in die Wirtszelle. Die antivirale Aktivität von Enfuvirtide resultiert aus seiner Assoziation mit einem Heptad-Repeat Motiv, HR1, innerhalb der nativen gp41-Untereinheit auf der Virusoberfläche. Durch diese Interaktion werden die strukturellen Veränderungen des gp41-Glykoproteins von HIV-1, welche für die Fusion des Virus mit der Zellmembran erforderlich sind, verhindert. Enfuvirtide benötigt keine intrazelluläre Aktivierung.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in-vitro
Die antivirale In-vitro-Aktivität von Enfuvirtide wurde durch Infektion von verschiedenen CD4+ Zelltypen (T-Lymphoblastoid-Zelllinien, Monozyten/Makrophagen und primäre periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC)) mit Labor- und klinische Isolate von HIV-1 untersucht. Enfuvirtide zeigte sowohl gegen prototypische als auch gegen primäre Virusisolate eine selektive Anti-HIV-1-Aktivität. Enfuvirtide wies eine mittlere EC50 von 0,016 µg/ml (SD = 0,057) gegen klinische Virusisolate auf. Enfuvirtide hemmte auch die durch HIV-1-Hülle vermittelte Zell-Zell-Fusion.
Enfuvirtide besitzt keine Aktivität gegen HIV-2.
In Studien zur Kombinationstherapie mit Enfuvirtide und Vertretern der verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimitteln (Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer und Proteasehemmer), darunter Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Nelfinavir (NFV), Indinavir (IDV) und Efavirenz (EFV), wurden additive bis synergistische Wirkungen, aber keine antagonistische Wirkung beobachtet. Die Beziehung zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV-1 auf Enfuvirtide und der Hemmung der HIV-Vermehrung im Menschen wurde noch nicht untersucht.
Resistenz gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln
Unvollständige Virussuppression kann zur Entwicklung von Resistenzen gegen ein oder mehrere Arzneimittel der Kombinationstherapie führen. Die Resistenz wird als Veränderung der Virusempfindlichkeit gegen das Arzneimittel entweder in einer Kultur (= «phänotypische Resistenz») oder anhand der Protease-Aminosäurensequenz (= «genotypische Resistenz») gemessen.
Bei der Entscheidung über ein neues Therapieregime bei Patienten, bei denen ein antiretrovirales Therapieregime versagt hat, sollten die Resistenz- und Kreuzresistenzmuster der verschiedenen Arzneimittel und die Behandlungsvorgeschichte des Patienten sorgfältig beachtet werden. Wenn verfügbar, kann eine Resistenztestung angezeigt sein.
In-vitro-Resistenz auf Enfuvirtide
In-vitro selektierte HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Enfuvirtide, wiesen Substitutionen der Aminosäuren 36-38 des gp41-Glykoproteins der Virushülle auf. Eine phänotypische Analyse geklonter HIV-1-Mutanten mit Mutationen an den Positionen 36 bis 38 zeigte ein 5- bis 684fache reduzierte Empfindlichkeit auf Enfuvirtide.
In-vivo – Resistenz gegenüber Enfuvirtide
Das Auftreten von resistenten Viren gegen Enfuvirtide wird von der Wirksamkeit des ganzen Therapieregimes beeinflusst. HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Enfuvirtide wurden bei Patienten, die mit Fuzeon und anderen antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, gefunden. Virusisolate von solchen Patienten zeigten nach der Behandlung eine 4- bis 422-fach reduzierte Empfindlichkeit im Vergleich zum Behandlungsbeginn und genotypische Veränderungen des gp41-Glykoproteins in den Aminosäuren 36 bis 45. Die Aminosäuren-Substitutionen, die beobachtet wurden, traten in abnehmender Häufigkeit an den Positionen 38, 43, 36, 40, 42 und 45 auf. Auch wurden Mutationen in der HR2 Region von gp41 beobachtet. Die Beziehung dieser Substitutionen zur In-vivo-Wirksamkeit ist noch nicht bekannt.
Kreuzresistenz
Aufgrund seines neuen Wirkmechanismus war Enfuvirtide in-vitro gleichermassen wirksam gegen Wildtyp-Laborisolate, klinische Isolate und Isolate mit einer Resistenz gegen 1, 2 oder 3 Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln (Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) und Proteasehemmer (PI)). Alle Isolate reagierten empfindlich auf Enfuvirtide.
Umgekehrt ist nicht zu erwarten, dass Mutationen an den Positionen 36-45 von gp41, die eine Resistenz gegen Enfuvirtide erzeugen, eine Kreuzresistenz mit anderen Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln ergeben.
Klinische Wirksamkeit
Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten: Die klinische Aktivität von Fuzeon (in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen) auf biologische Marker zur Bestimmung der klinischen Wirksamkeit (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4-Zellzahlen) wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studien (TORO 1 und TORO 2) mit Fuzeon während 24 Wochen untersucht. Die in den Studien eingeschlossenen HIV-1 infizierten Patienten hatten entweder eine Virämie trotz HIV-Therapie von mindestens 3-6 Monaten mit Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern und Proteasehemmern, oder sie hatten eine Virämie und eine dokumentierte Resistenz oder Intoleranz auf diese Wirkstoffe. Alle Patienten erhielten eine optimierte antiretrovirale Therapie (OB), die aus 3 bis 5 antiretroviralen Wirkstoffen bestand, ausgewählt auf der Basis der Behandlungsvorgeschichte des Patienten sowie der Ausgangswerte der genotypischen und phänotypischen Virusresistenz-Bestimmungen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu Fuzeon (2× tägl. 90 mg) + OB oder OB allein randomisiert.
Die demographischen Daten für die Studien TORO 1 und TORO 2 sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Patienten hatten eine Vorbehandlung mit einer medianen Anzahl von 12 antiretroviralen Arzneimitteln über einen medianen Zeitraum von 7 Jahren.
Tabelle 6: Zusammengefasste demographische Daten der Patienten in TORO 1 und TORO 2, Intent-to-treat- (ITT)-Behandlung

Der Prozentsatz der Patienten, die nach 48 Wochen eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml erzielten, betrug unter der Therapie mit Fuzeon+OB 30%, gegenüber 12% bei Patienten, die nur mit OB behandelt wurden (siehe Tabelle 7).
Bei Berücksichtigung der Ausgangswerte für die CD4-Zellen und die HIV-1-RNA-Konzentration sowie der Zahl der vorgängig verabreichten antiretroviralen Medikamente bzw. der aktiven antiretroviralen Medikamente im OB-Therapieschema, sank die Viruslast unter Fuzeon+OB bei einem höheren Prozentsatz von Patienten sämtlicher Untergruppen auf <400 Kopien/ml. Patienten, bei denen jedoch die Ausgangswerte der CD4-Zellzahl >100 Zellen/mm3 und der HIV-1-RNA-Konzentration <5,0 log10 Kopien/ml betrug, die eine Vorbehandlung mit <10 antiretroviralen Medikamenten erhalten hatten und/oder deren OB-Therapie 1 oder mehr antiretrovirale Medikamente umfasste, hatten unter beiden Therapieschemen eine grössere Chance, HIV-1-RNA-Spiegel von <400 Kopien/ml zu erzielen (siehe Tabelle 8 und Abbildungen 2a und 2b).
Tabelle 7: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (zusammengefasste Studien TORO 1 und TORO 2, ITT-Behandlung)

a Aufgrund der zusammengefassten Daten der ITT-Population aus den Studien TORO 1 und TORO 2 (Viruslast nach 48 Wochen bei Patienten, die nicht zur Nachbeobachtung erschienen, die Therapie abbrachen oder bei denen ein Ausbleiben der virologischen Response durch die letzte Beobachtung ersetzt wurde [Last Observation Carried Forward, LOCF]).
b Last Value Carried Forward (LVCF).
c Abbrüche oder Ausbleiben der virologischen Response, die als Misserfolge eingestuft wurden.
d Fehlende virologische Response gemäss Prüfplan (Abnahme um weniger als 0,5 log nach 8 Wochen, um weniger als 1,0 log nach 16 Wochen oder Verschlechterung um 1,0 log nach vorheriger Abnahme um 2,0 log); jedes Kriterium durch zweite Bestimmung der Viruslast ≥2 Wochen nach dem ursprünglichen Wert bestätigt.
e Prozentsätze basieren auf Population, bei der die Sicherheit von Fuzeon+OB (n = 663) bzw. von OB (n = 334) ermittelt wurde. Nenner für nicht-umgestellte Patienten: n = 112.
f Einschätzung durch Prüfer.
g Umfasst Abbrüche infolge Nichterscheinens zur Nachbeobachtung, Behandlungsverweigerung und anderer Gründe.
Bei Patienten, die zwei oder mehr wirksame Arzneimittel in ihrer Basistherapie erhielten, war das Erreichen von HIV-1-RNA-Werten unter 400 Kopien/ml wahrscheinlicher.
Tabelle 8: Prozentualer Anteil der auf die Therapie ansprechenden Patienten bezogen auf die Anzahl der wirksamen antiretroviralen Arzneimittel in der Basistherapie über 24 Wochen

* p-Wert für die Differenz zwischen den Behandlungsarmen <0,05
Abbildung 1: Analyse der Dauer bis zum Ausbleiben der virologischen Response bis zur 48. Woche (Therapieabbrüche = nicht auswertbar) (Zusammengefasste Studien TORO 1 und TORO 2, ITT-Population)

1 Fehlende virologische Response gemäss Prüfplan (Abnahme um weniger als 0,5 log nach 8 Wochen, um weniger als 1,0 log nach 16 Wochen oder Verschlechterung um 1,0 log nach vorheriger Abnahme um 2,0 log); jedes Kriterium durch zweite Bestimmung der Viruslast ≥2 Wochen nach dem ursprünglichen Wert bestätigt.
Tabelle 9: Anteil der Patienten (nach Untergruppen), der nach 48 Wochen <400 Kopien/ml und <50 Kopien/ml erreichte (TORO 1 und TORO 2 zusammen, ITT)

1 Therapieabbrüche oder Ausbleiben der virologischen Response gelten als Misserfolg
2 Basis: Genotype Sensitivity Score (GSS)
Abbildung 2a: Prozentualer Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen von <400 Kopien/ml in der 48. Woche nach Untergruppen der Ausgangswerte für die CD4-Zellzahl (ITT-Population; Therapieabbruch oder Ausbleiben der virologischen Response = Misserfolg)

Abbildung 2b: Durchschnittliche Veränderung der CD4-Zellzahl in der 48. Woche gegenüber den Ausgangswerten nach CD4-Untergruppen der Ausgangswerte (TORO 1 und TORO 2 zusammengefasst. ITT-Population; Therapieabbruch oder Ausbleiben der virologischen Response = LOCF)

Anwendung in der Pädiatrie
Für die Behandlung von Kindern über 3 Jahre liegen Wirksamkeitsdaten in beschränktem Umfang vor.
Bei Studie T20-204 handelt es sich um eine laufende, offene Multizenterstudie zur Ermittlung der Pharmakokinetik, Sicherheit und antiviralen Aktivität von Fuzeon bei 14 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 und 12 Jahren, die mit handelsüblichen antiretroviralen Medikamenten aus mindestens 2 Präparateklassen vorbehandelt worden sind.
In der Studie T20-204 erhielten die Patienten zusätzlich zu ihrer bestehenden antiretroviralen Grundbehandlung zweimal täglich entweder 30 oder 60 mg/m2 Fuzeon. Nach 7 Tagen wurde die Grundbehandlung auf 3 neue bzw. wirksame antiretrovirale Medikamente umgestellt, während Fuzeon in der gleichen Dosierung weiter verabreicht wurde. Der Altersmedian der Patienten betrug 8 Jahre (Bereich: 3,7 bis 11,9 Jahre). Der Ausgangswert der CD4-Zellzahl betrug im Median 523 Zellen/µl, der Ausgangswert der HIV-1-RNA-Konzentration 4,4 log10 Kopien/ml. Im Anschluss an die Analyse der Sicherheit, Pharmakokinetik und antiviralen Aktivität am 7. Tag wurden alle Patienten ausser einem auf die Dosierung von 60 mg/m2 Fuzeon umgestellt. Die Veränderung der HIV-1-RNA-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert betrug bei 10 Kindern, welche die Dosis zu 60 mg/m2 erhielten, am 7. Tag -1,15 log10 Kopien/ml.
Alle ausser 3 Patienten nahmen an der ganzen 48-wöchigen Therapie teil. Nach 48 Wochen hatte die HIV-1-RNA-Konzentration bei 6 der 14 Patienten (43%) um >1 log10 abgenommen, und bei 4 der 14 Patienten (29%) lag sie unterhalb von 400 Kopien/ml. Die Veränderung der HIV-1-RNA-Konzentration und der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (für die As-treated-Population) belief sich im Median auf -1,24 log10 Kopien/ml bzw. 237 Zellen/µl.