Propriétés/Effets

Code ATC: J05AX07
Classe pharmacothérapeutique: virostatiques à usage systémique, inhibiteurs de fusion.
Mécanisme d'action
Fuzeon (enfuvirtide) est un peptide de synthèse linéaire se composant de 36 acides L-aminés existant dans la nature. Son extrémité N-terminale est acétylée et son extrémité C-terminale est un carboxamide.
Fuzeon (enfuvirtide) inhibe la fusion du VIH-1 avec les cellules CD4+ et empêche ainsi le virus de pénétrer dans la cellule cible. L'activité antivirale de l'enfuvirtide résulte de son association avec un motif répétitif à sept éléments (heptade), HR1, au niveau de la sous-unité gp41 native à la surface du virus. Par cette interaction, Fuzeon empêche le réarrangement structural de la glycoprotéine gp41 du VIH-1, sans lequel la fusion entre le virus et la membrane cellulaire est impossible. L'enfuvirtide ne nécessite pas d'activation intracellulaire.
Pharmacodynamie
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro de l'enfuvirtide a été étudiée par l'infection de différents types de cellules CD4+ (lignées lymphoblastiques T, monocytes/macrophages et cellules mononucléées primaires du sang périphérique [PBMC]) sur des isolats cliniques et expérimentaux du VIH-1. L'enfuvirtide a fait preuve d'une activité anti-VIH-1 sélective à la fois sur des souches virales de laboratoire et sur des isolats primaires. La sensibilité à l'enfuvirtide des isolats cliniques a donné une moyenne géométrique de la CE50 de 0,016 µg/ml (ET = 0,057). L'enfuvirtide a également inhibé la fusion intercellulaire médiée par l'enveloppe du VIH-1.
L'enfuvirtide n'a pas d'activité anti-VIH-2.
Des études d'associations médicamenteuses combinant l'enfuvirtide à des molécules représentatives de différentes classes d'antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases), notamment la zidovudine (ZDV), la lamivudine (3TC), le nelfinavir (NFV), l'indinavir (IDV) et l'éfavirenz (EFV), ont mis en évidence des activités antivirales additives à synergiques, mais pas d'action antagoniste. La relation entre la sensibilité in vitro du VIH-1 à l'enfuvirtide et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas encore été étudiée.
Résistance aux antirétroviraux
Une suppression virale incomplète peut entraîner le développement d'une résistance à une ou plusieurs molécules du traitement combiné. La résistance, c'est-à-dire la modification de la sensibilité virale à l'égard du médicament, se mesure soit en culture («Résistance phénotypique») soit au niveau de la séquence d'acides aminés de la protéase («Résistance génotypique»).
Pour déterminer un nouveau protocole thérapeutique chez les patients n'ayant pas répondu à un protocole antirétroviral, il convient de porter une attention toute particulière aux types de mutations (résistance et résistance croisée) associées aux divers médicaments ainsi qu'aux antécédents thérapeutiques de chaque patient. S'ils sont disponibles, les tests de résistance peuvent être indiqués.
Résistance in vitro à l'enfuvirtide
Des isolats du VIH-1 de sensibilité réduite à l'enfuvirtide sélectionnés in vitro ont présenté des substitutions d'acides aminés (aa) en positions aa 36-38 de la glycoprotéine gp41 sur l'enveloppe virale. Une analyse phénotypique de mutants du VIH-1 clonés présentant des mutations en positions aa 36-38 a révélé une sensibilité à l'enfuvirtide de 5 à 684 fois plus faible.
Résistance in vivo à l'enfuvirtide
Le développement d'une résistance virale à l'enfuvirtide dépend de l'efficacité globale du protocole thérapeutique. Des virus présentant une sensibilité réduite à l'enfuvirtide ont été isolés chez des patients traités par Fuzeon et d'autres antirétroviraux. Ces isolats viraux ont témoigné après traitement d'une sensibilité à l'enfuvirtide 4 à 422 fois plus faible par rapport au début du traitement et de modifications génotypiques de la glycoprotéine gp41 au niveau aa 36-45. Les substitutions d'acides aminés ont été constatées, par ordre décroissant de fréquence, aux positions aa 38, 43, 36, 40, 42 et 45. Des mutations ont aussi été observées dans la région HR2 de la gp41. La relation entre ces substitutions et l'efficacité de l'enfuvirtide in vivo n'a pas été établie.
Résistances croisées
Etant donné son nouveau mécanisme d'action, l'enfuvirtide était tout aussi actif in vitro sur les souches expérimentales de type sauvage ou les souches cliniques que sur les souches résistantes à 1, 2 ou 3 autres classes d'antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [NRTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [NNRTI] et antiprotéases [PI]). Tous les isolats se sont avérés sensibles à l'enfuvirtide.
Inversement, les mutations aux positions aa 36-45 de la gp41, qui confèrent une résistance à l'enfuvirtide, ne devraient pas donner lieu à des résistances croisées avec d'autres classes d'antirétroviraux.
Efficacité clinique
Etudes chez des patients préalablement traités par des antirétroviraux: l'efficacité clinique de Fuzeon (en association avec d'autres antirétroviraux) a été étudiée dans le cadre de deux études multicentriques randomisées contrôlées (TORO-1 et TORO-2) pendant 24 semaines; elle a été mesurée à l'aune du taux plasmatique d'ARN du VIH et du nombre de CD4. Les patients infectés par le VIH-1 inclus dans ces études présentaient soit une virémie malgré un traitement d'au moins 3-6 mois par des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse et des antiprotéases, soit une virémie et une résistance documentée ou une intolérance à ces principes actifs. L'ensemble des patients a reçu un traitement optimisé (TO) composé de 3 à 5 antirétroviraux sélectionnés en fonction des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que de l'évaluation des résistances génotypique et phénotypique à l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été affectés de manière aléatoire au groupe Fuzeon (90 mg deux fois par jour) + TO ou au groupe TO seul, selon un rapport 2:1.
Les données démographiques des études TORO 1 et TORO 2 sont présentées dans le Tableau 6. Les patients avaient été préalablement traités par 12 antirétroviraux sur une période de 7 ans (valeurs médianes).
Tableau 6: Récapitulatif des données démographiques des patients des études TORO 1 et TORO 2; population en intention de traiter (ITT)

Le pourcentage de patients dont la charge virale était passée en dessous de 400 copies/ml après 48 semaines était de 30% dans le groupe Fuzeon+TO, contre 12% dans le groupe TO seul (voir Tableau 7).
Si l'on tient compte des valeurs initiales du taux de CD4 et du taux d'ARN du VIH-1, ainsi que du nombre d'antirétroviraux préalablement administrés ou actuellement utilisés dans le protocole TO, le pourcentage de patients présentant une baisse de la charge virale à <400 copies/ml était plus important dans le groupe Fuzeon+TO, et ce pour tous les sous-groupes. Les patients chez lesquels le taux initial de CD4 était >100 cellules/mm3 et le taux initial d'ARN du VIH <5,0 log10 copies/ml, ayant été préalablement traités par <10 antirétroviraux et/ou dont le TO comportait un ou plusieurs antirétroviraux avaient de meilleures chances d'atteindre un taux d'ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies/ml, tous protocoles thérapeutiques confondus (voir Tableau 8 et Figures 2a et 2b).
Tableau 7: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (études TORO 1 et TORO 2 regroupées, population en intention de traiter)

a Sur la base du regroupement des données de la population en ITT issues des études TORO 1 et TORO 2 (charge virale à 48 semaines remplacée par la valeur lors de la dernière visite chez les patients ne s'étant pas présentés à la visite de suivi, ayant arrêté le traitement ou chez lesquels un échec virologique a été observé [Last Observation Carried Forward, LOCF]).
b Last Value Carried Forward (LVCF)
c Abandons ou échecs virologiques considérés comme des échecs
d Echec virologique conformément au protocole d'étude (baisse de moins de 0,5 log après 8 semaines, de moins de 1,0 log après 16 semaines ou détérioration de 1,0 log après baisse préalable de 2,0 log); chaque critère a été confirmé par une deuxième détermination de la charge virale ≥2 semaines après la mesure initiale.
e Pourcentages reposant sur la population de patients chez lesquels l'innocuité de Fuzeon+TO (n = 663) et de TO (n = 334) a été déterminée. Dénominateur pour patients n'étant pas passés sous Fuzeon+TO: n = 112
f Evaluation par les investigateurs
g Englobe les abandons enregistrés suite à la non-apparition du patient à une visite de suivi, au refus du patient de poursuivre le traitement, ainsi qu'à d'autres raisons.
Les patients dont le traitement de base comprenait au moins deux médicaments actifs avaient une probabilité plus forte de voir leur charge virale baisser en dessous de 400 copies/ml.
Tableau 8: Pourcentage de patients ayant répondu au traitement en fonction du nombre d'antirétroviraux actifs contenus dans le traitement de base, sur une période de 24 semaines

* Valeur de p <0,05 pour la différence entre les groupes thérapeutiques
Figure 1: Analyse du délai jusqu'à l'échec virologique, jusqu'à la 48e semaine de traitement (arrêts du traitement = non évaluables) (regroupement des études TORO 1 et TORO 2, population en intention de traiter)

1 Echec virologique conformément au protocole d'étude (baisse de moins de 0,5 log après 8 semaines, de moins de 1,0 log après 16 semaines ou détérioration de 1,0 log après baisse préalable de 2,0 log); chaque critère a été confirmé par une deuxième détermination de la charge virale ≥2 semaines après la mesure initiale.
Tableau 9: Proportion de patients (par sous-groupes) dont la charge virale est passée en dessous de respectivement 400 copies/ml et 50 copies/ml après 48 semaines (études TORO 1 et TORO 2 regroupées, population en intention de traiter)

1 Les arrêts de traitement et les échecs virologiques sont considérés comme des échecs
2 Base: Score GSS (Genotype Sensitivity Score)
Figure 2a: Pourcentage de patients avec taux d'ARN du VIH-1<400 copies/ml à la 48e semaine, par sous-groupes de patients répartis en fonction de leur taux initial de CD4 (population en intention de traiter; arrêt du traitement ou échec virologique = échec)

Figure 2b: Modification moyenne du taux de CD4 à la 48e semaine par rapport aux valeurs initiales, par sous-groupes de patients répartis en fonction des valeurs initiales (regroupement des études TORO 1 et TORO 2; population en intention de traiter; arrêts de traitement ou échec virologique = LOCF)

Utilisation en pédiatrie
Des données limitées sont disponibles sur l'efficacité de Fuzeon chez des enfants de plus de 3 ans.
L'étude T20-204 est une étude multicentrique ouverte en cours destinée à évaluer la pharmacocinétique, l'innocuité et l'activité antivirale de Fuzeon chez 14 patients âgés de 3 à 12 ans, préalablement traités par des antirétroviraux disponibles sur le marché et appartenant à au moins deux classes thérapeutiques.
Dans le cadre de cette étude, les patients ont reçu, en plus de leur traitement antirétroviral de base, soit 30 soit 60 mg/m2 de Fuzeon deux fois par jour. Après 7 jours, le traitement de base a été modifié pour englober 3 nouveaux antirétroviraux (3 antirétroviraux actifs), la posologie de Fuzeon restant la même. L'âge médian des patients était de 8 ans (plage de valeurs: 3,7 à 11,9 ans). La valeur médiane du taux initial de CD4 était de 523 cellules/µl, celle du taux initial d'ARN du VIH-1 de 4,4 log10 copies/ml. Au septième jour, suite à l'analyse de l'innocuité, de la pharmacocinétique et de l'activité antivirale, tous les patients sont passés à la dose de 60 mg/m2 de Fuzeon, à l'exception d'un patient. La modification du taux d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était, au 7e jour, de -1,15 log10 copies/ml chez 10 enfants recevant 60 mg/m2.
Parmi les 14 patients, seuls 3 n'ont pas suivi l'intégralité du traitement de 48 semaines. Après 48 semaines, le taux d'ARN du VIH-1 avait baissé de >1 log10 chez 6 patients sur 14 (43%), et se situait en deçà de 400 copies/ml chez 4 patients (29%). La modification médiane du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (pour la population «as treated») a été de respectivement -1,24 log10 copies/ml et 237 cellules/μl.