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Fachinformation zu Rimactazid® 150/75:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Rifampicinum und Isoniazidum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Rifampicinum 150 mg, Isoniazidum 75 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Tuberkulose nach den Richtlinien der WHO und der Lungenliga Schweiz.
Hinweis: Vor Beginn der Behandlung sollte die Anwendbarkeit des Präparates anhand der jeweils aktuellsten Version der Richtlinien überprüft werden.
Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter http://www.tbinfo.ch/de/publikationen/handbuch-tuberkulose.html oder http://www.tbinfo.ch (Publikationen → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit bzw. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resources/publications/.

Dosierung/Anwendung

Rimactazid 150/75 Filmtabletten eignen sich nach der Art und dem Mischungsverhältnis der beiden beteiligten Wirkstoffe nach den Empfehlungen der Lungenliga Schweiz und der WHO unter anderem für die Fortsetzungsphase der Behandlung von Tuberkulose bei Erwachsenen (nach intensiver Initialphase mit zusätzlichen Wirkstoffen).
Im Folgenden wird nur die Standarddosierung für unkomplizierte Fälle wiedergegeben, bei Vorliegen komplizierender Faktoren (u.a.: Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierte Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, Leber- und/oder Niereninsuffizienz) sind immer die ausführlicheren Angaben in den Richtlinien zu beachten.
Standarddosierung:
Während der Fortsetzungsphase von 4 Monaten sind Rimactazid 150/75 Filmtabletten auf der Basis eines regelmässigen täglichen Einnahmeschemas oral zu verabreichen. Die Filmtabletten sind als Einmaldosis nüchtern mindestens 1 Sunde vor einer Mahlzeit einzunehmen, um eine hohe Spitzenkonzentration zu gewährleisten.
Gesamtdosierungsschema:

 

Täglich

Rifampicin

10 mg/kg
(8‒12 mg/kg)

maximal 600 mg pro Tag

Isoniazid

5 mg/kg
(4‒6 mg/kg)

maximal 300 mg pro Tag

Tagesdosis:

Anzahl der Filmtabletten

Körpergewicht des Patienten
(kg)

2 Filmtabletten

30−37**

3 Filmtabletten

38−54

4 Filmtabletten

55−70

5 Filmtabletten

≥71*

* Normalerweise erhalten die meisten Patienten, die rifampicinhaltige Filmtabletten eines Kombinationspräparates in fester Dosierung einnehmen, entweder 3 oder 4 Filmtabletten pro Tag. Nur ein kleiner Anteil erwachsener Tuberkulosepatienten fällt in die Kategorie mit einem Körpergewicht über 70 kg. Dies könnte eine Überschreitung der maximalen Tagesdosis für Rifampicin und Isoniazid, d.h. 600 mg bzw. 300 mg, erforderlich machen. Die Dosisgrenze von 12 mg/kg Rifampicin und 6 mg/kg Isoniazid wird damit jedoch noch eingehalten.
Die Erfahrungen mit höheren Gesamtdosen sind begrenzt, daher sollten, falls eine Überschreitung der maximalen Tagesdosen notwendig erscheint, die Patienten besonders gut überwacht werden.
Die DOTS-Strategie (Direct Observation of Treatment for a Short Period, d.h. die Verabreichung der Antituberkulotika unter direkter Überwachung) sollte unabhängig von dem angewendeten Behandlungsschema möglichst für alle Patienten in Betracht gezogen werden.
** Rimactazid ist für Patienten unter 30 kg Körpergewicht nicht geeignet.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder:
Rimactazid ist für die Anwendung bei Kindern unter 8 Jahren und unter 30 kg Körpergewicht nicht geeignet.
Ältere Patienten:
Es ist keine spezielle Dosisanpassung notwendig, jedoch sollte eine gleichzeitige Leber- und/oder Niereninsuffizienz berücksichtigt werden. Eine Supplementation mit Pyridoxin (Vitamin B6) ist unterstützend.
Leberinsuffizienz:
Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion sollten Rimactazid nur erhalten wenn es unbedingt notwendig ist und dies mit Vorsicht und unter strenger medizinischer Überwachung. Die Leberwerte sollten häufig kontrolliert werden. Rimactazid ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Arzneimittel-induzierten Hepatitis und bei Patienten mit akuten Leberkrankheiten.
Niereninsuffizienz:
Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz oder Nierenversagen sollten bei einer Behandlung mit Isoniazid auch Pyridoxine erhalten, um einer peripheren Neuropathie vorzubeugen (s. Rubrik «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweis
Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung
Wenn die Einnahme aus irgendeinem Grund, einschliesslich fehlender Compliance des Patienten, vorübergehend unterbrochen wird, sind die zwei Komponenten Rifampicin und Isoniazid bei Wiederaufnahme der Behandlung getrennt zu verabreichen, weil Rifampicin dann in einschleichender Dosierung verabreicht werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» von Rifampicin). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte innerhalb von 3–4 Tagen erreicht werden. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten engmaschig zu kontrollieren. Isoniazid ist ab dem ersten Tag in seiner normalen Dosierung zu verabreichen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifamycine (wie z.B. Rifampicin), Isoniazid oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung sowie medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese; akute Leberkrankheiten jeglicher Genese; periphere Neuritis; Porphyrie.
Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren (einschliesslich niedrig dosiertes Ritonavir), Halothan.
In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimactazid nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
Praziquantel (starke Reduktion der Plasmakonzentration von Praziquantel)
Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die zwei Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rimactazid sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rimactazid behandelt werden.
Jeder der zwei Wirkstoffe von Rimactazid kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rimactazid erfolgenden gemeinsamen Gabe der zwei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen.
Wenn Patienten mit Rimactazid behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2‒4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rimactazid abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
• Alter (Das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das vierfache, ab 50 Jahren auf das achtfache gegenüber jüngeren Patienten).
• Vorbestehende Lebererkrankung.
• Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Arzneimittel.
• Beeinträchtigte Nierenfunktion.
• Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.
• Schlechter Ernährungszustand.
• Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.
Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
Bei mangelernährten Patienten kann zusätzlich die Gabe von Vitamin B6 indiziert sein, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann. Auch bei Jugendlichen und bei Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes) kann Vitamin B6 verabreicht werden.
In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2‒3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimactazid wegen der Rifampicin Komponente schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden muss. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.‒4. Tag erreicht sein.
Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rimactazid, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
Urin, Schweiss, Sputum, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen (letztere dauerhaft) können sich rötlich verfärben.
Blut: Bei Behandlung über einen längeren Zeitraum und bei Patienten mit Leberstörungen ist das Blutbild zu kontrollieren. Sollten Thrombozytopenie oder Purpura auftreten, ist Rifampicin auf Dauer abzusetzen.
Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten der Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.
Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
Epilepsie: Wegen der neurotoxischen Wirkungen von Isoniazid müssen Patienten, die an konvulsiven Störungen leiden, während der Behandlung mit Rimactazid unter besondere Beobachtung gestellt werden.
Diabetes mellitus: Rimactazid ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei schwerer Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Isoniazid verzögert sein, was zu einer höheren systemischen Exposition führen und in einem Anstieg an unerwünschten Wirkungen resultieren kann. Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz oder Nierenversagen sollten bei einer Behandlung mit Isoniazid auch Pyridoxine erhalten, um einer peripheren Neuropathie vorzubeugen.
Porphyrie: Rifampicin darf bei Patienten mit Porphyrie wegen seiner enzyminduzierenden Wirkung nicht verwendet werden, da die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zu akuter Manifestation der Porphyrie führen kann (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Neuropathie: Patienten mit peripherer Neuritis sollten speziell überwacht werden. Regelmässige neurologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit einer Geschichte von Alkoholmissbrauch. Ältere Patienten, schlecht ernährte Patienten, Patienten mit einer HIV-Infektion, schwangere oder stillende Frauen, Patienten mit Nierenversagen und Diabetiker sollten Pyridoxine erhalten, um einer peripheren Neuropathie vorzubeugen. Pyridoxine sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimactazid ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Ritonavir (wenn es in niedrigen Dosen als Booster verabreicht wird, kann eine starke Reduktion der Plasmakonzentration auftreten), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, orale Kontrazeptiva .
Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rimactazid ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rimactazid und 2–3 Wochen lang danach engmaschig zu kontrollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rimactazid besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimactazid verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).
Rifampicin kann somit auch den Metabolismus von endogenen Stoffen erhöhen wie z.B. von Nebennierenhormonen, Schilddrüsenhormonen und Vitamin D.
Empfängnisverhütung: Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
Alkohol: Patienten, die mit Rimactazid behandelt werden, sollten Alkohol meiden.
Rimactazid ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind unerwünschte Wirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, dürfen nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.

Interaktionen

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimactazid nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rimactazid
Antazida reduzieren die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichtem Rifampicin und Isoniazid. Um diese Wechselwirkung zu vermeiden, sollte Rimactazid mindestens 1 Stunde vor den Antazida eingenommen werden.
Opiate, Anticholinergika und Ketoconazol können die Resorption von Rifampicin vermindern.
Kortikosteroide (Reduktion der Plasmakonzentration von Isoniazid)
Wirkung von Rimactazid auf andere Arzneimittel
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450, hauptsächlich der beiden Subfamilien CYP3A und CYP2C und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Darüber hinaus induziert Rifampizin auch die UDP-Glucuronyltransferase, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln die über UDP-Glucuronyltransferase metabolisiert werden führen kann, und dadurch zu verminderter bis sogar zu einem Verlust der Wirksamkeit. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimactazid verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Therapie mit Rimactazid häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimactazid erhöht wird.
Somit wird bei folgenden Medikamenten die Wirksamkeit bei gleichzeitiger Einnahme beeinträchtigt: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol, Clozapin, Aripiprazol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin, Terbinafin), Barbiturate, Betablocker (z.B. Propranolol, Carvedilol), Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Diuretika (z.B. Eplerenon), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Morphin, Etoricoxib, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsuppressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus, Leflunomid), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch das CYP-System metabolisierte Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).
Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimactazid ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer (einschliesslich niedrig dosiertes Ritonavir), Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.
Andere Interaktionen: Enalapril (reduzierte Plasmakonzentration von Enalaprilat), gegenseitige Wechselwirkung: Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon und Zunahme von Rifampicin, Senkung der Plasmakonzentration von Ketoconazol und Rifampicin, mögliche Senkung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure MPA.
Rifampicin kann die Wirksamkeit oral verabreichter Kontrazeptiva reduzieren. Die mit Rimactazid behandelten Patienten sollten deshalb eine zusätzliche nichthormonale Verhütungsmethode anwenden.
Rifampicin erhöht die AUC und senkt die renale Clearance von Fexofenadin über verschiedene Interaktionswege.
Orale Typhusvakzine können inaktiviert werden bei einer gleichzeitigen Antibiotikatherapie.
Präklinische Studien zeigten, dass Substanzen, die zur Klasse der anionischen Arzneimittel gehören, z.B. Rifampicin, die hepatische Aufnahme von Kontrastmitteln durch die Leber verhindern und damit den hepatischen Kontrasteffekt vermindern.
Rifampicin kann die biliäre Ausscheidung von Kontrastmitteln bei radiographischen Untersuchungen verzögern, was die Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Deshalb sollten diese Tests vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden.
Rifampicin kann mit Untersuchungen zur Messung von Folsäure- oder Vitamin B12 (Cyanocobalamin)- interagieren.
Rimactazid und Paraaminosalicylsäure (P.A.S.) sollten mit mindestens 4 Stunden Abstand eingenommen werden, da sonst die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht werden und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von INH erhöht werden können.
Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abgesehen werden.
INH hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure, deren Dosis gegebenenfalls reduziert werden muss.
Folgende Arzneimittel sollten nur mit Vorsicht gemeinsam mit INH angewendet werden: Stavudin, halogenierte volatile Anästhetika, Ethosuximid, Ketokonazol, Benzodiazepine, Paracetamol, orale Antikoagulantien vom Cumarintyp, Levodopa.
Nahrungsmittel mit einem hohen Gehalt an Tyramin oder Histamin sind zu vermeiden. Isoniazid kann die Monoaminoxidase und Diaminoxidase hemmen. Die Aufnahme tyraminhaltiger (z.B. Käse, Rotwein) oder histaminhaltiger Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch) kann Kopfschmerzen, Herzklopfen, Hitzegefühl usw. verursachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit einzelnen Wirksubstanzen von Rimactazid sind in tierexperimentellen Untersuchungen mutagene und teratogene Effekte beobachtet worden. Mit der vorliegenden Kombination liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, und Rimactazid sollte aus diesen Gründen während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Rifampicin kann während der letzten Schwangerschaftswochen postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen verursachen. Die Behandlung mit Vitamin K ist im Zusammenhang mit der Entbindung erforderlich. Da Isoniazid neurotoxische Wirkungen beim Foetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während der Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.
Rifampicin
In tierexperimentellen Studien wurden bei Ratten und Mäusen Missbildungen beobachtet. Rifampicin überwindet die Plazentaschranke und ist im Nabelschnurblut nachweisbar. In klinischen Studien mit mehr als 300 Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine Rifampicin-Exposition bestand, wurde keine signifikante Erhöhung der fetalen Missbildungsrate bestätigt.
Isoniazid
Isoniazid hat eine schwache direkte genotoxische Wirkung. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen beobachtet, während in Verbindung mit der Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen zu verzeichnen war.
Nichtsdestoweniger wurde festgestellt, dass mit Isoniazid ein relativ niedriges Risiko während der Schwangerschaft bei Menschen verbunden ist. Es wurde beobachtet, dass angeborene Missbildungen nicht häufiger sind, als dies bei einer normalen Population erwartet würde, jedoch liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Isoniazid die Plazentaschrake überwindet und neurotoxische Wirkungen beim Fetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während ihrer Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.
Stillzeit
Rifampicin und Isoniazid gehen in die Muttermilch über. Es wurden mit den einzelnen Wirksubstanzen keine unerwünschten Wirkungen auf gestillte Kinder festgestellt, doch liegen zur Kombination keine experimentellen oder klinischen Studien vor, und das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte dies jedoch unbedingt erforderlich sein, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isoniazid-Dosierungen über 10 mg/kg können unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem verursachen, z.B. in Form von peripherer Neuropathie, und dadurch die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Rifampicin
Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die während der regelmässigen täglichen oder intermittierenden Therapie auftreten können
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Es wurde im Zusammenhang mit Rifampicin von einigen Fällen von beschleunigtem Lungen-Karzinom-Wachstum beim Menschen berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff konnte nicht nachgewiesen werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Transiente Leukopenie, Eosinophilie. Thrombozytopenie und thrombozytopenische Purpura treten bei intermittierender Therapie häufiger als bei regelmässiger täglicher Gabe auf, bei der sie nur in sehr seltenen Fällen vorkommen. Seltene Berichte über Agranulozytose. Bei Weiterbehandlung trotz Auftreten einer thrombozytischen Purpura kann es zu schwerwiegenden Komplikationen kommen (Hirnblutung, Todesfälle, Hämolyse, akute hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie).
Seltene Fälle von disseminierter intravaskulärer Gerinnung wurden berichtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Reaktionen, wahrscheinlich immunologischen Ursprungs, die hauptsächlich mit intermittierender Therapie auftreten können:
Sehr häufig: «Influenzasyndrom» mit Fieberepisoden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Benommenheit und Knochenschmerzen: tritt meist zwischen dem 3. und 6. Monat auf. Die Häufigkeit dieses Syndroms variiert, kann aber bei einmal wöchentlicher Verabreichung von 25 mg/kg Rifampicin oder mehr bis zu 50% der Patienten betreffen.
Selten: Anaphylaxie.
Weitere Reaktionen immunologischen Ursprungs, die mit intermittierender Therapie auftreten können sind Kurzatmigkeit, Keuchen, Hypotonie, Schock, Ödeme, akute hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen, meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»), Nebenniereninsufizienz.Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.
Psychiatrische Erkankungen
Selten: geistige Verwirrtheit, Psychosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Müdigkeit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel.
Selten: Ataxie.
Augenerkrankungen
Häufig: Rötung der Augen.
Selten: Sehstörungen,schwere Anzeichen und Symptome einer Entzündung am Auge wie z.B. exsudative Konjunktivitis.
Gefässerkrankungen
Selten: Hypotonie, Schock, Ödeme und Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Kurzatmigkeit, Keuchen, siehe auch «Erkrankungen des Immunsystem».
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Meteorismus, Erbrechen, Diarrhö.
Selten: vereinzeltes Auftreten erosiver Gastritis, pseudomembranöser Kolitis, Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig, Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme (bis zu 15%).
Selten: Hepatitis oder Gelbsucht einschliesslich lebensbedrohende hepatische Reaktionen wie z.B. Leberversagen und akute fulminante Hepatitis, in sehr seltenen Fällen (<0,01%) mit tödlichem Ausgang; dabei ist auch die lebertoxische Wirkung von Arzneimitteln zu berücksichtigen, die mit Rifampicin kombiniert werden, z.B. Isoniazid oder Pyrazinamid (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Auslösung von Porphyrie. Zu Beginn treten vorübergehende erhöhte Bilirubinserumspiegel und erhöhte δ-Aminolaevulinsäure Synthetase Aktivität auf.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hitzegefühl, Gesichtsrötung, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.
Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionenz.B. Erythema multiforme inkl. Stevens-Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkankungen
Selten: Muskelschwäche, Myopathien.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel. Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz,akutes Nierenversagen, Glomerulonephritis, tubuläre Nekrose.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Rötliche Verfärbung der Körperflüssigkeiten und Sekrete wie z.B. Urin, Sputum, Tränenflüssigkeit, Faeces, Speichel und Schweiss. Dies kann eine dauerhafte Verfärbung weicher Kontaktlinsen zur Folge haben.
Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die hauptsächlich bei intermittierender Therapie oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach zeitweiliger Unterbrechung auftreten
Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen (meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis) auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich, ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt (siehe oben Erkrankungen des Immunsystems).
Isoniazid
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agranulozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie, (hämolytische, sideroblastische) Anämie, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische und andere Reaktionen wie Arzneimittelexanthem und Fieber.
Selten: Allergische Reaktionen wie Rheuma-Syndrom, Lupus erythematodes-ähnliche Zeichen und Symptome, Vaskulitis, anaphylaktische Reaktionen, DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Gynäkomastie
Diabetes ist eventuell schwieriger zu kontrollieren.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Pellagra, Hyperglykämie und metabolische Azidose.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Psychosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen des Nervensystems sind in ihrer Häufigkeit stark beeinflusst durch folgende Faktoren: Dosis, Isoniazid-Einnahme ohne Vitamin B6 Zusatz, Mangelernährung, Alkoholabusus, langsame Acetylierung und Diabetes (z.B. Polyneuritis sehr häufig (ca. 20%)).
Häufig: Periphere Neuropathie, der gewöhnlich Parästhesien an Füssen und Händen vorausgehen.
Selten: Polyneuritis, Parästhesien, Muskelschwäche, Verlust der Sehnenreflexe, Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, toxische Enzephalopathie, Konvulsionen, Neuritis und Atrophie des Nervus opticus und Gedächtnisstörungen.
Hohe Dosierungen können die Anfallshäufigkeit bei Epileptikern erhöhen.
Augenerkrankungen
Selten: Schädigung des Sehnervs.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Sodbrennen, Mundtrockenheit.
Sehr selten: Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10−20%), Transiente Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%) innerhalb der ersten Monate der Behandlung mit einer Rückkehr zum normalen Wert trotz einer weiteren kontinuierlichen Behandlung.
Häufig: Leberfunktionsstörungen (gewöhnlich milde und transiente Erhöhung des Serum-Transaminasespiegels). Die häufigsten Prodromalsymptome sind Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwächegefühl. Die Häufigkeit des progressiven Leberschadens nimmt mit zunehmendem Alter zu. Er ist bei Personen unter 20 Jahren selten, erreicht aber eine Häufigkeit bis zu 3% bei Personen über 50 Jahren.
Häufig: Hepatitis (Das Risiko steigt mit dem Alter und Alkoholkonsum)
Gelegentlich: Ikterus
Selten: schwere Hepatitis, manchmal fatal verlaufend.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Akne, Gesichtsrötung, Juckreiz, Augenrötungen.
Gelegentlich: Urtikaria
Selten: emphysoide Reaktionen, Erythema multiforme inkl. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Dermatitis exfoliativa, Pemphigoid.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Blasenentleerungsstörungen.

Überdosierung

Rifampicin
Toxizität: Die Gabe von 100 mg/kg bei Kindern (1–4 Jahre) führte zu typischen Hautsymptomen. Die Gabe von 15 g bei Erwachsenen führte zu letaler Intoxikation und die Gabe von 12 g bei Erwachsenen führte zu mässiger Intoxikation.
Anzeichen und Symptome: Kurze Zeit nach Einnahme treten Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen), Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierter Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen auf; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.
Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces, wobei die Intensität der Verfärbung proportional zur eingenommenen Menge ist.
Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet. Möglicherweise Lungenödem.
Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.
Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.
Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.
Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.
Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.
Behandlung: sobald als möglich Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt der Patient erfährt keine Krampfanfälle); gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege, wiederholte Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese und s.ymptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.
Isoniazid
Toxizität: Die Toxizität wird durch Alkohol potenziert. Die letale Dosis beträgt 80–150 mg/kg Körpergewicht. Die Gabe von 5 g bei 15-Jährigen führte zu letaler Intoxikation. Die Gabe von 900 mg bei 8-Jährigen führte zu mässiger Intoxikation. Die Gabe von 2–3 g bei 3-Jährigen führte zu schwerer Intoxiation. Die Gabe von 3 g bei 15-Jährigen und von 5–7,5 g bei Erwachsenen führte zu äusserst schwerer Intoxikation.
Symptome: Symptome bei Isoniazid-Überdosierung treten nach 30 Minuten bis 3 Stunden nach Einnahme auf. Typische Symptome sind Krampfanfälle und metabolische Azidose und Acetonurie. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: periorbitaler Myoklonus, Schwindel, Tinnitus, Tremor, Hyperreflexie, Parästhesien, undeutliches Sprechen, verschwommenes Sehen und visuelle Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen, Atemdepression, Apnoe, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Rhabdomyolose, DIC, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Leberstörungen. Bei starker Überdosierung muss mit Atemnot und ZNS-Depression, die sich schnell von Stupor zu tiefem Koma entwickelt, gerechnet werden, verbunden mit schweren, unbehandelbaren Konvulsionen.
Behandlung: Wenn zulässig, Entleerung des Mageninhaltes (vorausgesetzt, der Patient leidet nicht an Krampfanfällen), Gabe von Aktivkohle. Entnahme von Blutproben zur sofortigen Bestimmung von Blutgasen, Elektrolyten, BUN, Glukose etc. Bei Krampfanfällen und metabolischer Azidose ist Pyridoxin in der Dosierung von 1 g pro g Isoniazid zu verabreichen. Bei Krampfanfällen und unbekannter Dosierung sind 5 g Pyridoxin i.v. zu verabreichen. Wenn keine Krampfanfälle bestehen, sind 2–3 g Pyridoxin prophylaktisch intravenös zu geben. Pyridoxin sollte zur Reduzierung der vaskulären Irritation verdünnt und 30 Minuten lang über Infusions- oder Spritzenpumpe verabreicht werden. Die Dosis wird erforderlichenfalls wiederholt. Diazepam potenziert die Wirkung von Pyridoxin. Wenn Pyridoxin nicht verfügbar ist, kann auch versucht werden, gegen die Krampfanfälle eine hohe Dosis Diazepam zu verabreichen. Atemtherapie in schweren Fällen. Korrektur der metabolischen Azidose und der Störungen des Elektrolythaushaltes. Gewährleistung einer guten Diurese. Hämodialyse oder Hämoperfusion bei äusserst schwerer Intoxikation. Symptomatische Behandlung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J04AM02
Wirkungsmechanismus
Rifampicin hat sowohl in vitro als auch in vivo eine bakterizide Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis. Sein Wirkungsspektrum umfasst auch andere atypische Vertreter der Mycobakterien, wobei die Wirkung variiert.
Das bakterielle Wirkungsspektrum Rifampicins erfasst in vivo nicht nur extrazellulär sondern auch intrazellulär gelegene Keime.
Rifampicin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase empfindlicher Bakterienstämme, ohne jedoch das entsprechende Säugerenzym zu beeinträchtigen.
Isoniazid wirkt vor allem gegen schnell wachsende Populationen von Mycobacterium tuberculosis stark bakterizid. Sein Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf der Hemmung der Mykolsäure-Synthese, da Mykolsäure ein wichtiger Zellwandbestandteil der Mycobakterien ist.
Pharmakodynamik
Rifampicin hemmt in Konzentrationen von 0,005 bis 0,2 µg/ml das Wachstum von M. tuberculosis in vitro. Rifampicin erhöht die in vitro-Wirksamkeit von Streptomyzin und Isoniazid gegen M. tuberculosis, nicht aber von Ethambutol.
Der Wirkungstyp von Isoniazid ist bei «ruhenden» Bakterien bakteriostatisch und bei schnell proliferienden Keimen bakterizid. Die tuberkulostatische Mindestkonzentration beträgt 0,025 bis 0,05 µg/ml.
Eine Reistenz gegenüber Isoniazid tritt aufgrund von Mutationen in den katG-, inhA- und ahpC-Genen auf. Wenn Isoniazid als Monotherapie verabreicht wird, entwickeln M.tuberculosis Bakterien sehr schnell Resistenzen gegen Isoniazid.
In der nachfolgenden Tabelle ist ein Überblick über die Resistenzlage in der Schweiz zusammengefasst (Stand März 2011).
Resistenzmuster gegenüber den Antituberkulotika Isoniazid (H), Rifampicin (R), Ethambutol (E) und Pyrazinamid* (Z) in der Schweiz 2005–2009

 

Fälle ohne frühere Behandlung

Fälle mit früherer Behandlung

Fälle mit unbekanntem Behandlungsstatus

N = 1370

N = 176

N= 567

Vollständig sensibel

94,2%

88,1%

92,8%

Resistenz gegenüber mindestens einem der 4 Antituberkulotika

5,8%

11,9%

7,2%

H

3,5%

6,3%

4,9%

R

0,4%

0,6%

0,0%

E

0,2%

0,6%

0,2%

Z

0,5%

0,6%

1,1%

HR

0,4%

0,6%

0,4%

HE

0,1%

0,0%

0,0%

HRE

0,2%

0,0%

0,2%

HRZ

0,1%

1,7%

0,0%

HRZE

0,4%

1,7%

0,5%

H-Resistenz (insgesamt)

4,7%

10,2%

6,0%

R-Resistenz (insgesamt)

1,5%

4,5%

1,1%

Multiresistenz (mindestens H- und R-Resistenz)

1,2%

4,0%

1,1%

* M. bovis wurde von der Analyse der Resistenzdaten ausgeschlossen, da bei dieser Spezies eine natürliche Resistenz gegen Pyrazinamid vorkommt.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass beide Bestandteile von Rimactazid einzeln und in Kombination vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.
Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. cerebrospinale Flüssigkeit).
Rifampicin
Absorption
Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2−4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Stunden die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.
Elimination
In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertsszeit auf 2–3 Stunden verkürzt.
Bis zu 30% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.
Isoniazid
Absorption
Isoniazid wird aus dem Gastro-Intestinal-Trakt gut absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen von ca. 3–7 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.
Distribution
Isoniazid wird zu 4−30% an Plasmaprotein gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 bis 0,75 l/kg KG.
Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
Metabolismus
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden, resp. 3–5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
Elimination
Bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden innerhalb von 24 Stunden über 75% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Rifampicin
Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei Dosen über 600 mg/Tag (10 mg/kg). Rifampicin wird durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
Isoniazid
Bei Langsamacetylierern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Anhäufung von Isoniazid kommen. In solchen Fällen ist die Serumkonzentration von Isoniazid engmaschig zu überwachen und erforderlichenfalls die Dosierung zu reduzieren.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängert. Zur Verwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Halbwertszeit verlängert sich so, dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Präklinische Daten

Rifampicin
Rifampicin zeigte bei Mäusen und Ratten eine teratogene Wirkung mit einem erhöhten Auftreten von Spina bifida und Gaumenspalten bei Dosierungen über 150 mg/kg pro Tag. Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei allen drei Tierarten traten unspezifische embryotoxische Wirkungen nach Dosierungen über 150 mg/kg auf.
Es gibt begrenzte Hinweise auf die Kanzerogenität von Rifampicin. Bei weiblichen Mäusen eines Stammes, bei dem nachweislich eine Disposition für Hepatome besteht, wurde ein signifikanter Anstieg solcher Tumore nach einem Jahr Behandlung mit Rifampicin unter Dosierungen beobachtet, die dem 2- bis 10-Fachen der maximalen klinischen Dosis entsprechen.
Bei Mäusen eines anderen Stammes, die 1 Jahr behandelt wurden, und bei Ratten, die 2 Jahre behandelt wurden, zeigte sich keine signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeiner Tumorart. Studien mit verschiedenen Säugermodellen sowie mit Bakterien ergaben keinen Hinweis auf Mutagenität von Rifampicin. Eine Erhöhung der Chromatidbrüche wurde nur festgestellt, wenn Ganzblut-Zellkulturen mit Rifampicin behandelt wurden. Rifampicin hat bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen sowie menschlichen Lymphozyten in vitro und bei Menschen eine immunsuppressive Wirkung.
Isoniazid
Isoniazid hat eine schwache genotoxische Wirkung und ist durch die über metabolische Aktivierung erfolgte Bildung der toxischen Metaboliten Hydrazin und Acetylhydrazin eine promutagene Substanz. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen nachgewiesen, während eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen in Verbindung mit der Kombinationstherapie dokumentiert wurde.
Bei Tiermodellen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Es liegen begrenzte Hinweise vor, dass Isoniazid bei Mäusen nach verschiedenen Arten der Verabreichung Lungentumore erzeugt. Die vorhandenen Hinweise auf menschliche Exposition lassen nicht darauf schliessen, dass Isoniazid bei Menschen in den für die Therapie und Prophylaxe von Tuberkulose anwendbaren Dosierungen kanzerogen ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Rifampicin
Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet.
Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (OATP 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rimactazid die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadotexate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt, und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56769 (Swissmedic).

Packungen

Rimactazid 150/75 Filmtabletten: 60 [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2016.

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