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Fachinformation zu Avastin®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Unerwünschte Wirkungen

Mehr als 5'700 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen Studien mit Avastin (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt.
Die in allen klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende:
·Gastrointestinale Perforationen.
·Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
·Arterielle Thromboembolie.
Hypertonie, Proteinurie, mukokutane und pulmonale Blutungen sind dosisabhängig.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Avastin kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Sepsis, Abszess, Cellulitis, Infektion.
Selten: Nekrotisierende Fasziitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Häufig: Anämie, Lymphopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnoe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Ovarialinsuffizienz.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie.
Häufig: Dehydratation.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Dysarthrie.
Häufig: Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit.
Selten: Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie Syndrom (PRLS).
Sehr selten: Hypertensive Enzephalopathie.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Augenerkrankung, verstärkte Tränensekretion.
Herzerkrankungen
Häufig: Chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie.
Häufig: Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose, Hämorrhagie.
Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie, Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Rhinitis, Husten.
Häufig: Lungenembolie, Hypoxie, Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie.
Häufigkeit nicht bekannt: Nasenseptumperforation, pulmonale Hypertonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhöe, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Stomatitis, rektale Hämorrhagie.
Häufig: Intestinale Perforation, Ileus, Darmobstruktion, rektovaginale Fisteln (diese kommen in der Kategorie der enterovaginalen Fisteln am häufigsten vor), gastrointestinale Störung, Stomatitis, Proktalgie.
Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Ulzeration.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Perforation der Gallenblase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung.
Häufig: Palmar-plantares Hand-Fuss-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie.
Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen.
Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Avastin wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Proteinurie.
Häufig: Harnweginfektion.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.
Häufig: Lethargie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsverlust.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang gebracht. Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose, eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war.
In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Patienten mit nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, von bis zu 1,3% bei Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom, von bis zu 2% bei Patienten mit einem metastasierenden Nierenzellkarzinom oder einem Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7% (einschliesslich gastrointestinale Fisteln und Abszesse) bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angegeben. Bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden auch Fälle von gastrointestinalen Perforationen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) traten bei 3,2% der Patientinnen Magen-Darm-Perforationen (jeglichen Grades) auf. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden.
Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%–1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.
In klinischen Studien mit Avastin wurde bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom resp. Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2% über gastrointestinale Fisteln (alle Grade) berichtet und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten.
In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom betrug die Inzidenz von enterovaginalen Fisteln unter Behandlung mit Avastin 8,3% und in der Kontrollgruppe 0,9%. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden. Patientinnen mit enterovaginalen Fisteln können ausserdem einen Darmverschluss entwickeln, der chirurgisch und mit einem Deviationsstoma behandelt werden muss.
Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten.
In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (GOG-0240) entwickelten 1,8% der mit Avastin behandelten Patientinnen und 1,4% der Patientinnen in der Kontrollgruppe vaginale, vesikale oder genitale Fisteln ohne Verbindung mit dem Magen-Darm-Trakt.
Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Avastin im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.
Blutungen
In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0–4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.
Bei den Blutungsereignissen handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).
Tumorassoziierte Hämorrhagien
Schwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet. Dazu zählten Fälle von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.
Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Avastin Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Avastin und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.
Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien, vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Avastin, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Avastin Therapie und die Plattenepithel-Histologie.
Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithel-Histologie war 31% und ohne Plattenepithel-Histologie 9% (Ereignisse aller Schweregrade) vs. 5% mit Chemotherapie allein.
Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Avastin + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.
Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien einschliesslich rektale Blutungen und Melaena beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien bewertet wurden und deren Inzidenz unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu nur Chemotherapie erhöht ist.
Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu ständigen Sickerblutungen.
In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Avastin. In der Gruppe ohne Avastin wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS-Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Avastin berichtet.
In allen klinischen Studien mit Avastin wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des Behandlungsregimes mit Avastin erforderlich machte, weniger häufig um Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen leichten Grades. Das Auftreten scheint dosisabhängig zu sein.
Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Die Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) war bei Avastin bis zu 42,1%, verglichen mit bis zu 14% im Vergleichsarm. Grad 3 und 4 Hypertonie lag zwischen 0,4% und 17,9%, eine Grad 4 Hypertonie (hypertensive Krise) bei bis zu 1,0% vs. 0,2% mit Chemotherapie allein.
Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit Avastin oder eine Hospitalisation zur Folge.
In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Avastin-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom
In einer klinischen Studie wurden zwei bestätigte Fälle (0,8%) eines PRLS gemeldet. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von Tagen ab oder bessern sich, wenngleich einige Patienten neurologische Folgeschäden erlitten haben.
Thromboembolien
Arterielle Thromboembolien
Es wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apoplexie, Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.
Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Avastin war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.
In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Avastin und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Avastin in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Avastin arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.
Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Avastin plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.
In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.
Chronische Herzinsuffizienz (CHF)
Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Avastin verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Avastin vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Avastin wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.
Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.
Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Da Avastin die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.
In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Avastin-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Avastin behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).
Unter Anwendung von Avastin sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»).
In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu 1,1% der mit Avastin behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.
In einer Studie bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) betrug die Inzidenz der postoperativen Wundheilungskomplikationen (einschliesslich Dehiszenz der Wunde an der Stelle der Kraniotomie und Austreten der Zerebrospinalflüssigkeit) 3,6% bei Patienten, die mit Avastin Monotherapie behandelt wurden und 1,3% bei Patienten, die mit Avastin in Kombination mit Irinotecan behandelt wurden.
Proteinurie
In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Avastin erhielten, über Proteinurie im Bereich von 0,7%-38% berichtet.
Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Avastin behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Avastin Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Avastin empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Avastin bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.
Hypersensitivität, Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
In einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Avastin in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen gemeldet als bei Patienten, die ausschliesslich mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Die Inzidenz dieser Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Avastin ist als häufig einzustufen (bis zu 5% bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden).
Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»
Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
Infektionen
Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Avastin in Kombination mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter zusätzlicher Gabe von Avastin gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.
Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Avastin berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekrose auf, darunter insbesondere die intravenöse Anwendung von Bisphosphonaten und/oder Zahnerkrankungen in der Anamnese, die invasive zahnärztliche Eingriffe erfordert hatten.
Ältere Patienten
In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Avastin behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter «Thromboembolien»).
Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.
Laborwertveränderungen
Unter der Behandlung mit Avastin kann es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl, der Leukozytenzahl und zu einer Proteinurie kommen.
Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Avastin in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:
Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Avastin mit einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9-Fache des Anfangswerts) mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter Behandlung mit Avastin ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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