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Fachinformation zu Fluconazol Helvepharm:Helvepharm AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden.
Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei einer Dosierung von 150 mg einmal wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
Fluconazol passiert die Plazentarschranke und tritt in die Muttermilch über. In einer Studie an n=10 Probandinnen konnte Fluconazol nach Applikation einer Einzeldosis von 150 mg während 48 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Konzentration in der Muttermilch entsprach dabei etwa 98% jener im mütterlichen Plasma.
Metabolismus
Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.
Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance.
Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.
Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
Kinetik in speziellen Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren.
Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen

Alter

Dosierung (mg/kg)

N

Halbwertszeit (Stunden)

Vd
(ml/kg)

Cmax
(μg/ml)

AUC
(μg∙h/ml)

9 Monate-13 Jahre

Single-orale Suspension 2 mg/kg

16

25.0
(16-45)

-

2.9

94.7
(48-164)

9 Monate-13 Jahre

Single-orale Suspension 8 mg/kg

14

19.5
(10-59)

-

9.77

362.5
(131-725)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-i.v. 2 mg/kg

4

17.4*
(15-20)

722
(484-1004)

5.5
N=5

67.4
(51-84)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-i.v. 4 mg/kg

5

15.2*
(9-24)

729
(467-1044)

11.4
N=7

139.1
(58-192)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-i.v. 8 mg/kg

7

17.6*
(10-26)

1069
(725-1680)

14.1
N=8

196.7
(134-247)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-orale Suspension 3 mg/kg

11

15.5
(11-22)

-

5.27

41.6
(32-59)

* Am letzten Tag bestimmt.
Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den Faktor 1.4 erhöht und wurde 1.2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2.2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2.1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol Helvepharm (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Hämodialyse: Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.

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