Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AG03
Wirkungsmechanismus
Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül-Inhibitor und bindet an die α4-Untereinheit von humanen Integrinen, die in hohem Masse auf der Oberfläche aller Leukozyten mit Ausnahme der Neutrophilen exprimiert werden. Natalizumab bindet spezifisch an das α4β1-Integrin, wobei es die Wechselwirkung mit dessen Rezeptor, dem vaskulären Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), dem Liganden Osteopontin oder einer alternativ gesplicten Domäne von Fibronektin, dem Connecting Segment-1 (CS-1), blockiert. Natalizumab blockiert die Wechselwirkung des α4β7-Integrins mit dem Adhäsionsmolekül MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird die transendotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündetes Parenchymgewebe verhindert. Ein weiterer Wirkungsmechanismus von Natalizumab liegt möglicherweise in der Unterdrückung von bestehenden Entzündungsreaktionen in erkrankten Geweben durch Hemmung der Wechselwirkung von α4-Integrin-exprimierenden Leukozyten mit ihren Liganden in der extrazellulären Matrix und auf den Parenchymzellen. So unterdrückt Natalizumab möglicherweise auch eine bestehende Entzündungsaktivität in erkrankten Bereichen und hemmt eine weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündete Gewebe.
Es wird angenommen, dass es bei der MS zu Läsionen kommt, wenn aktivierte T-Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Migration der Leukozyten durch die BHS beinhaltet eine Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen auf Entzündungszellen und Rezeptoren auf den Endothelzellen der Gefässwand. Die Interaktion zwischen α4β1-Integrin und seinen Zielzellen ist eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn und die Unterbindung dieser Wechselwirkungen führt zu einer Reduktion der Entzündung. Unter normalen Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Anwesenheit von pro-inflammatorischen Zytokinen wird VCAM-1 jedoch auf Endothelzellen und möglicherweise auch auf Gliazellen in der Nähe des Entzündungsgeschehens hochreguliert. Wenn bei der MS das Zentralnervensystem (ZNS) von dem Entzündungsgeschehen betroffen ist, vermittelt die Interaktion von α4β1-Integrin mit VCAM-1, CS-1 und Osteopontin die feste Adhäsion und transendotheliale Migration von Leukozyten in das Gehirnparenchym und kann möglicherweise die Entzündungskaskade in zentralnervösem Gewebe fortsetzen. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4β1-Integrin mit seinen Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrösserung von MS-Läsionen eingeschränkt wird.
Der EC50-Wert der Bindung von Natalizumab an α4β1-Integrin wird auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modells auf 2,04 mg/l geschätzt. Was die α4β1-Integrin-Bindung anbelangte, gab es zwischen der subkutanen und der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumab alle 4 Wochen keinen Unterschied. Die mittlere PD (Alpha-4-Sättigung auf mononukleären Lymphozyten) war bei der intravenösen Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W) und der intravenösen Verabreichung alle 4 Wochen (Q4W) ähnlich, wobei der Unterschied in der mittleren prozentualen Alpha-4-Sättigung zwischen 9 und 16 % lag.
Pharmakodynamik
Siehe "Wirkungsmechanismus" .
Klinische Wirksamkeit
Klinische AFFIRM-Studie
Die Wirksamkeit als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 2 Jahre (AFFIRM-Studie) bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht, die im Jahr vor der Aufnahme in die Studie mindestens einen klinischen Schub erlebt hatten und einen "Expanded Disability Status Scale" (EDSS)-Score nach Kurtzke zwischen 0 und 5 aufwiesen. Das mediane Alter lag bei 37 Jahren (von 18 bis 50 Jahren), wobei die mediane Krankheitsdauer 5 Jahre betrug. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu den Behandlungsarmen mit Tysabri 300 mg (n= 627) bzw. Placebo (n= 315) alle 4 Wochen mit bis zu 30 Infusionen randomisiert. Neurologische Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. MRI-Untersuchungen für T1gewichtete Gadolinium (Gd)anreichernde Läsionen und T2hyperintense Läsionen wurden auf jährlicher Basis durchgeführt.
Die Studienmerkmale und -ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

AFFIRM-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse
Design                                                  Monotherapie; randomis
                                                        ierte doppelblinde
                                                        Placebo-kontrollierte
                                                        Parallelgruppenstudie
                                                        über 120 Wochen
Patienten                                               RRMS (McDonald-Kriteri
                                                        en)
Behandlung                                              Placebo / Natalizumab
                                                        300 mg i.v. alle 4
                                                        Wochen
1-Jahres-Endpunkt                                       Schubrate
2-Jahres-Endpunkt                                       Progression auf der
                                                        EDSS
Sekundäre Endpunkte                                     Schubratenabhängige
                                                        Variablen / MRI-abhäng
                                                        ige Variablen
Patienten                                               Placebo                 Natalizumab
Randomisiert                                            315                     627
1 Jahr abgeschlossen                                    296                     609
2 Jahre abgeschlossen                                   285                     589
Alter in Jahren, Median (Bereich)                       37 (19-50)              36 (18-50)
MS-Dauer in Jahren, Median (Bereich)                    6,0 (0-33)              5,0 (0-34)
Zeit seit Diagnose, Jahre, Median (Bereich)             2,0 (0-23)              2,0 (0-24)
Schübe in den letzten 12 Monaten, Median (Bereich)      1,0 (0-5)               1,0 (0-12)
EDSS-Ausgangsscore, Median (Bereich)                    2 (0-6,0)               2 (0-6,0)
ERGEBNISSE
Jährliche Schubrate
Nach einem Jahr (primärer Endpunkt)                     0,805                   0,261
Nach zwei Jahren                                        0,733                   0,235
Ein Jahr                                                Rate ratio 0,33 CI95
                                                        % 0,26; 0,41
Zwei Jahre                                              Rate ratio 0,32 CI95
                                                        % 0,26; 0,40
Schubfrei
Nach einem Jahr                                         53 %                    76 %
Nach zwei Jahren                                        41 %                    67 %
Behinderung
Anteil mit Progression1 (bestätigt nach 12 Wochen;      29 %                    17 %
primärer Endpunkt)                                                              
                                                        Hazard ratio 0,58,
                                                        CI95 % 0,43; 0,73, p<
                                                        0,001
Anteil mit Progression (bestätigt nach 24 Wochen)       23 %                    11 %
                                                        Hazard ratio 0,46,
                                                        CI95 % 0,33; 0,64, p<
                                                        0,001
MRI (0-2 Jahre)
Mediane prozentuale Veränderung des T2-hyperintensen    +8,8 %                  -9,4 % (p< 0,001)
Läsionsvolumens                                                                 
Mittlere Anzahl neu auftretender oder sich neu          11,0                    1,9 (p< 0,001)
vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen                                        
Mittlere Anzahl von T1-hypointensen Läsionen            4,6                     1,1 (p< 0,001)
Mittlere Anzahl Gd anreichernder Läsionen               1,2                     0,1 (p< 0,001)
1Progression der Behinderung war definiert als eine
Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS von
einem Ausgangs-EDSS ≥1,0, die mindestens 12 oder 24
Wochen bestehen blieb, oder eine Erhöhung von
mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem
Ausgangs-EDSS= 0, die mindestens 12 oder 24 Wochen
bestehen blieb.

 
In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n= 148) und 1,455 in der Placebogruppe (n= 61) (p< 0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95 % KI: 0,17; 0,76) p= 0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
Tysabri Observational Program (TOP)
Eine Interimsanalyse von Ergebnissen (Stand: Mai 2015) aus dem noch laufenden Tysabri Observational Program (TOP), einer multizentrischen, einarmigen Phase IV-Studie (n= 5770), zeigte, dass von Interferon beta (n= 3255) oder Glatirameracetat (n= 1384) auf Tysabri umgestellte Patienten eine nachhaltige, statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate aufwiesen (p< 0,0001). Die mittleren EDSS-Werte blieben über 5 Jahre stabil. In Übereinstimmung mit den Wirksamkeitsergebnissen, die bei von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellten Patienten beobachtet wurden, wurde auch bei von Fingolimod (n= 147) auf Tysabri umgestellten Patienten eine statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate beobachtet, die über 2 Jahre stabil blieb. Ferner blieben die mittleren EDSS-Werte vom Ausgangswert bis Jahr 2 auf vergleichbarem Niveau. Bei der Interpretation dieser Daten sollten die begrenzte Kohortengrösse und die kürzere Dauer der Tysabri-Exposition in dieser Patientenuntergruppe berücksichtigt werden.
Verlängertes Dosierungsintervall
Eine vorab festgelegte retrospektive Analyse (TOUCH Verschreibungsprogramm in den USA, n= 15'120) hat gezeigt, dass eine verlängerte Intervalldosierung (Extended Interval Dosing bzw. EID, ungefähr alle 6 Wochen) von Tysabri bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten im Vergleich zu der zugelassenen Standardintervalldosierung mit einem geringeren PML-Risiko verbunden ist (Hazard Ratio= 0,06, 95 %-KI = 0,01–0,22). Die meisten dieser Patienten wurden vor der Umstellung auf die EID mit der zugelassenen Dosierung ≥1 Jahr behandelt.
Modelle und Simulationen zeigen, dass das Risiko einer MS-Krankheitsaktivität bei Patienten, die auf längere Dosierungsintervalle umgestellt werden, nachdem sie ≥1 Jahr lang die zugelassene Dosierung erhalten hatten, bei solchen mit Dosierungsintervallen von ≥7 Wochen eventuell höher ist.
Die Wirksamkeit von Tysabri bei Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W) wurde nicht formal durch eine non-inferiority Studie im Vergleich zur zugelassenen Q4W-Dosierung nachgewiesen (siehe "NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)" ).
NOVA-Studie: Intravenöse Verabreichung alle 6 Wochen (Q6W)
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer prospektiven, randomisierten, interventionellen, kontrollierten, offenen, Auswerter-verblindeten, internationalen Phase-3b-Studie (NOVA, 101MS329, NCT03689972) bei Patienten mit schubförmig remittierender MS gemäss McDonald-Kriterien 2017, die Natalizumab alle sechs Wochen intravenös erhielten, untersucht. Die Studie wurde konzipiert, um einen Wirksamkeitsunterschied zwischen den Dosierungsschemata Q6W und Q4W abzuschätzen.
In die Studie wurden 499 Patienten im Alter von 18-60 Jahren randomisiert, die zum Zeitpunkt des Screenings einen EDSS-Score ≤5,5 aufwiesen, mindestens ein Jahr lang mit Tysabri IV Q4W behandelt wurden und klinisch stabil waren (kein Rückfall in den letzten 12 Monaten, keine Gadolinium (Gd) verstärkenden T1-Läsionen zum Zeitpunkt des Screenings). In der Studie wurden Patienten, die nach einer mindestens einjährigen intravenösen Q4W-Behandlung mit Natalizumab auf Q6W umgestellt wurden, mit Patienten verglichen, die weiterhin mit Q4W intravenös behandelt wurden.
Zu Studienbeginn waren die demografischen Subgruppen (Alter, Geschlecht, Dauer der Natalizumab-Exposition, Land, Körpergewicht, anti-JCV-Status und Anzahl der Rückfälle im Jahr vor der ersten Dosis, Anzahl der Rückfälle während der Behandlung mit Natalizumab, Anzahl und Art der vorherigen DMTs) in den Behandlungsarmen mit Q6W- und Q4W-Dosierung vergleichbar.

NOVA-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse
Design                                                    Monotherapie;
                                                          prospektive, randomi
                                                          sierte, intervention
                                                          elle, kontrollierte,
                                                           offene, Auswerter-v
                                                          erblindete, internat
                                                          ionale Phase-3b-Stud
                                                          ie
Patienten                                                 RRMS (McDonald
                                                          Kriterien)
Verabreichung der Behandlung (Teil 1)                     Natalizumab 300 mg    Natalizumab 300 mg
                                                          Q4W i.v.              Q6W i.v.
Randomisiert                                              248                   251
ERGEBNISSE
mITTa Population für Teil 1 in Woche 72                   242                   247
Neue/neu vergrösserte (N/NE) T2-Läsionen von              189 (78,1 %)          202 (81,8 %)
Studienbeginn bis Woche 72 Patienten mit Anzahl von                             
Läsionen = 0                                                                    
= 1                                                       7 (3,6 %)             5 (2,0 %)
= 2                                                       1 (0,5 %)             2 (0,8 %)
= 3                                                       0                     0
= 4                                                       0                     0
≥5                                                        0                     2* (0,8 %)
fehlend                                                   45 (18,6 %)           36 (14,6 %)
Korrigierter Mittelwert N/NE T2-hyperintenser Läsionen    0,05 (0,01, 0,22)     0,20 (0,07, 0,63)
(primärer Endpunkt)* 95 % CIb,c                                                 
                                                          p= 0,0755
Anteil der Patienten, die N/NE T2-Läsionen entwickelten   4,1 %                 4,3 %
Anteil der Patienten, die T1-hypointense Läsionen         0,8 %                 1,2 %
entwickelten                                                                    
Anteil von Patienten, die Gd-verstärkende Läsionen        0,4 %                 0,4 %
entwickelten                                                                    
Korrigierte jährliche Rückfallrate                        0,00010               0,00013
Anteil der Patienten ohne Rückfall**                      97,6 %                96,9 %
Anteil, der nach 24 Wochen keine bestätigte               92 %                  90 %
EDSS-Verschlechterung aufweist.                                                 
a mITT-Population, die alle randomisierten Teilnehmer
umfasste, die mindestens eine Dosis der
Studienbehandlung (Natalizumab Q4W oder Natalizumab
Q6W) erhielten und mindestens ein Ergebnis nach der
Baseline der folgenden klinischen Wirksamkeitsbeurteilun
gen aufwiesen: MRT-Wirksamkeitsbeurteilungen, Schübe,
EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI-Skala b Geschätzt
mittels negativer binomialer Regression mit der
Behandlung als Klassifikation und dem Körpergewicht bei
Studienbeginn (≤80 vs. > 80 kg), Dauer der
Natalizumab-Exposition bei Studienbeginn (≤3 vs. > 3
Jahre) und Region (Nordamerika, Grossbritannien, Europa
und Israel sowie Australien) als Kovariaten. c
Beobachtete Läsionen werden unabhängig von
interkurrenten Ereignissen in die Analyse einbezogen,
und fehlende Werte aufgrund von Wirksamkeit oder
Sicherheit (6 Probanden, die auf die Q4W-Dosierung
umgestellt wurden, und je 1 Proband, der die Q6W- und
die Q4W-Dosierung erhielt, brachen die Behandlung ab)
werden durch den ungünstigsten Fall von Probanden, die
zum gleichen Zeitpunkt in der gleichen
Behandlungsgruppe behandelt wurden, oder anderweitig
durch Mehrfachimputation ersetzt. * Der zahlenmässige
Unterschied bei den N/NE-Läsionen zwischen den beiden
Behandlungsgruppen war auf eine hohe Anzahl von
Läsionen zurückzuführen, die bei zwei Patienten in der
Q6W-Gruppe auftraten - einem Patienten, der drei Monate
nach Absetzen der Behandlung Läsionen entwickelte, und
einem zweiten Patienten, bei dem in Woche 72 eine
asymptomatische PML diagnostiziert wurde. ** Rückfälle:
Klinische Rückfälle wurden anhand neuer oder
wiederkehrender neurologischer Symptome bewertet, die
nicht mit Fieber oder einer Infektion einhergingen und
mindestens 24 Stunden andauerten.

 
Pädiatrie
Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91 % ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95 % KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95 % KI 0,094; 0,128) belegt.