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Fachinformation zu COVERSUM N 5 mg/10 mg:Servier (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Perindopril Arginin, Klasse: Dipeptidderivat.
Hilfsstoffe der Tabletten zu 5 und 10 mg:
Kern: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maltodextrin, hydrophobe kolloidale Kieselsäure, Natrium Carboxymethylstärke (Typ A).
Tablettenfilm: Glycerol (E422a), Hypromellose (E464), kupferhaltige Komplexe von Chlorophyllin (E 141 ii), Makrogol, Magnesiumstearat, Titandioxyd (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trennbare, hellgrüne, oblonge Filmtablette zu 5 mg, auf deren einen Seite

eingraviert ist, mit Bruchrille zu beiden Seiten. Perindopril Arginin 5 mg entsprechend 3,395 mg Perindoprilum. Die Menge Basis-Perindopril bleibt äquivalent zu der in Coversum 4 mg (Tertiärbutylamin-Salz) enthaltenen Menge.
Grüne, runde, bikonvexe Filmtablette zu 10 mg, auf deren einen Seite

und auf der anderen Seite

eingraviert ist. Perindopril Arginin 10 mg entsprechend 6,790 mg Perindoprilum. Die Menge Basis-Perindopril bleibt äquivalent zu der in Coversum 8 mg (Tertiärbutylamin-Salz) enthaltenen Menge.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Arterielle Hypertonie.
Herzinsuffizienz.
Schlaganfall-Rezidivprophylaxe in Kombination mit Indapamid bei Patienten, die in den vorausgegangenen 5 Jahren einen Schlaganfall erlitten haben.
Stabile koronare Herzkrankheit: Perindopril reduziert die Risikokombination kardiovaskulärer Komplikationen - kardiovaskuläre Mortalität, nicht letaler Myokardinfarkt und Herzstillstand - bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierungen
Arterielle Hypertonie
Die Anfangsdosis für Patienten mittleren Alters ist die einmalige Einnahme von 5 mg am Morgen. Die Erhaltungsdosis ist im Allgemeinen die Gabe von 5 mg einmal täglich. Gegebenenfalls kann die Dosierung nach einmonatiger Anwendung auf 10 mg erhöht werden.
Bei älteren Patienten ist die Initialdosis niedriger: 2,5 mg pro Tag in einer Einnahme am Morgen (½ Tablette Coversum N 5 mg). Nach einmonatiger Behandlung kann die Erhaltungsdosis gegebenenfalls auf 5 mg pro Tag erhöht werden.
Herzinsuffizienz
Die Anfangsdosis ist einmal täglich 2,5 mg am Morgen (½ Tablette Coversum N 5 mg). Die Erhaltungsdosis kann bis zu 5 mg einmal täglich sein. Auf eine gute Verträglichkeit hinsichtlich des Blutdruckes ist zu achten.
Bei schwerer Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie müssen sowohl der Therapiebeginn als auch eventuelle Dosisumstellungen stationär überwacht werden.
Schlaganfall-Rezidivprophylaxe
Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen in der Anamnese erhalten während der ersten zwei Wochen der Therapie täglich 2,5 mg Coversum N (½ Tablette Coversum N 5 mg). Anschliessend wird die Dosis auf 5 mg täglich erhöht, bevor nach weiteren zwei Wochen Indapamid SR (1,5 mg täglich) hinzugefügt wird.
Die Therapie kann zwei Wochen bis mehrere Jahre nach der ersten Schlaganfallepisode begonnen werden.
Stabile koronare Herzkrankheit
In Verbindung mit der Standardbehandlung bestehend aus Antikoagulantia, Lipidsenkern und Betablockern, reduziert Perindopril die Risikokombination kardiovaskulärer Komplikationen - kardiovaskuläre Mortalität, nicht letaler Myokardinfarkt und Herzstillstand - bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit.
Die Anfangsdosis während der ersten zwei Wochen ist die einmalige Einnahme von 5 mg am Morgen. Diese wird dann in Abhängigkeit von der Nierenfunktion auf 10 mg täglich erhöht.
Bei älteren Patienten liegt die Anfangsdosis während der ersten Behandlungswoche bei 2,5 mg pro Tag am Morgen; diese wird dann in der darauf folgenden Woche zunächst auf 5 mg erhöht, bevor je nach Nierenfunktion eine Erhaltungsdosis von 10 mg pro Tag erreicht wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Dosierung bei älteren Patienten mit Hypertonie
Bei über 70-jährigen Patienten wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von einmal täglich 2,5 mg zu beginnen (½ Tablette Coversum N 5 mg).
Renovaskuläre Hypertonie
Es wird empfohlen, die Therapie mit einer schwächeren Dosierung zu beginnen: 2,5 mg/Tag (½ Tablette Coversum N 5 mg) unter ärztlicher Kontrolle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombinationsbehandlung mit Diuretika
Mit Perindopril kann es bei Therapiebeginn zu einem symptomatischen Absinken des Blutdruckes kommen, insbesondere wenn zuvor eine Behandlung mit Diuretika erfolgte. Es wird empfohlen, die Einnahme von Diuretika drei Tage vor der ersten Applikation von Perindopril zu unterbrechen. Sollte dies nicht möglich sein, so wird eine Perindopril-Anfangsdosis von 2,5 mg (½ Tablette Coversum N 5 mg) empfohlen.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Perindopril-Dosis der Filtrationsleistung angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/Min. wird eine Tagesdosis von 2,5 mg (½ Tablette Coversum N 5 mg) empfohlen. Bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/Min. siehe «Kontraindikationen».
Leberinsuffizienz
Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, kann das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Coversum N soll deshalb mit Vorsicht dosiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit gesteigerter Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)
Bei Patienten mit einer gesteigerten Stimulierung des RAAS (im Falle einer Hypovolämie, renovaskulären Hypertonie oder schweren Herzinsuffizienz) kann das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Coversum N soll deshalb mit Vorsicht dosiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Perindopril wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht etabliert.
Korrekte Art der Einnahme
Die Tabletten sind vor der Mahlzeiten unzerkaut mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung») oder einen anderen ACE-Hemmern (z.B. bei vorausgegangenem angioneurotischem Ödem).
Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
Niereninsuffiziente Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft und Stillzeit»).
Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren enthaltenen Medikamenten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
ACE-Inhibitoren, inkl. Coversum N, sind in Kombination mit Sacubitril/Valsartan aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt (siehe «Interaktionen»).
Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer funktionellen Einzelniere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Perindopril an Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Stabile koronare Herzkrankheit
Falls während des ersten Monats der Behandlung mit Perindopril eine Episode instabiler Angina pectoris auftritt, ist eine sorgfältige Nutzen-/Risiko-Abwägung vorzunehmen, bevor die Behandlung fortgesetzt wird.
Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des arteriellen Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit gesteigerter Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder einer anderen Form von sekundärer arterieller Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung namentlich Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei der Dosisanpassung engmaschig zu überwachen. Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Zwischenfall auslösen kann.
Aorten- oder Mitralklappenstenose/Hypertrophische Kardiomyopathie
Wie andere ACE-Hemmer ist Coversum N bei Patienten mit Mitralklappenstenose und einer Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel wie Aortenstenose oder hypertrophischer Kardiomyopathie vorsichtig anzuwenden.
Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die Anfangsdosis von Perindopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie anzupassen. Regelmässige Überwachung von Kalium und Kreatinin ist bei diesen Patienten notwendig.
Ein durch den Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern ausgelöster Blutdruckabfall kann zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Eine akute, für gewöhnlich reversible Niereninsuffizienz wurde in solchen Fällen beobachtet.
Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hemmern Erhöhung des Serumharnstoff- und Kreatininspiegels beobachtet, die üblicherweise nach Therapieende reversibel sind. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss mit einer Dosistitration begonnen werden. Diuretika können ein zusätzlicher Risikofaktor sein; sie müssen abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Behandlungswochen mit Coversum N kontrolliert werden.
Bei einigen Bluthochdruckpatienten ohne vorbestehende manifeste Nierengefässerkrankung kam es zu einem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serumharnstoffs und des Serumkreatinins, vor allem wenn Coversum N gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher auf bei bereits existenter Niereninsuffizienz. Eine Reduzierung der Posologie und/oder das Einstellen der Abgabe des Diuretikums und/oder Coversum N können notwendig sein.
Hämodialyse
Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen aus Polyacrylnitril (z.B. «AN 69») dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Falls eine Dialyse angezeigt ist, sollte entweder eine andere Membransorte oder ein anderes Antihypertensivum (kein ACE-Hemmer) eingesetzt werden.
Nierentransplantation
Für Patienten nach einer Nierentransplantation liegen keine Daten zur Anwendung von Coversum N vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation.
Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose einer funktionellen Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit Diuretika kann ein verstärkender Faktor sein. Der Verlust der Nierenfunktion könnte auch bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit nur geringfügige Änderung des Kreatinin im Serum vorkommen.
Überempfindlichkeit, angioneurotisches Ödem
Ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmasse, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wird nur selten unter der Therapie mit ACE-Hemmern, einschliesslich Coversum N, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum Abklingen des Ödems beobachtet werden. Bei Schwellungen, die sich auf Gesicht und Lippen beschränken, ist der Verlauf im Allgemeinen ohne Behandlung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich sind.
Ein Quincke-Ödem des Larynx kann lebensbedrohlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Atemwegsobstruktion besteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen getroffen werden. In diesem Fall sind umgehend die erforderlichen Massnahmen wie z.B. subkutane Injektion von Adrenalin 1/1000 (0,3 bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Atemwegssicherung einzuleiten. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE-Hemmen bestehen (siehe «Kontraindikationen»).
Selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschliesslich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Behandlung mit Racecadotril könnte ebenfalls das Risiko für ein Angioödem erhöhen. Daher ist eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses vor Beginn der Therapie mit Racecadotril bei Patienten, die mit Perindopril behandelt werden, notwendig.
ACE-Inhibitoren, inkl. Coversum N, dürfen aufgrund eines Angioödem-Risikos nicht zusammen mit Sacubitril/Valsartan verabreicht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan erhalten, kann ein erhöhtes Risiko von Angioödemen bestehen.
Eine Behandlung mit Coversum N darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan eingeleitet werden. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Coversum N-Therapie eingeleitet werden. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Desensibilisierung
Weiterhin können anaphylaktische Reaktionen bei Patienten auftreten, die sich während der Einnahme von ACE-Hemmern einer Desensibilisierungstherapie mit Wespen- oder Bienengift unterziehen. Perindopril muss daher vor Beginn einer Desensibilisierung abgesetzt werden. In diesen Fällen darf das Medikament auch nicht durch einen β-Blocker ersetzt werden.
Selten können allergische Reaktionen auch nach Insektenstichen auftreten.
Anaphylaktoide Reaktion bei LDL-Apherese
Selten traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer LDL (low densitiy lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen können vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt werden.
Leberinsuffizienz
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu einer schweren hepatischen Nekrose entwickelt und manchmal zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmer-Therapie eine Gelbsucht entwickeln oder deutlich erhöhte Leberenzymwerte zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und einer entsprechenden Nachbehandlung unterzogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Risikofaktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Perindopril sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Erkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser Risikofaktoren nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden, vor allem wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten eine schwere Infektion, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikotherapie nicht ansprach. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird geraten, die Leukozytenzahl regelmässig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.
Ethnische Gruppen
Die Inzidenz für ein Angioödem ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe höher als bei Patienten andere Hautfarbe. Es besteht die Möglichkeit dass Perindopril, wie auch andere ACE-Hemmer, den Blutdruck bei schwarzen Patienten weniger senkt als bei Patienten andere Hautfarbe.
Husten
Das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit ACE-Hemmern berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei Differentialdiagnose eines Hustens sollte ein ACE-Hemmer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.
Chirurgie/Anästhesie
Bei chirurgischen Eingriffen oder bei Verwendung von hypotensiv wirkenden Anästhetika kann Coversum N die Bildung von Angiogensin II hemmen. Die Behandlung sollte daher einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Ein Anstieg des Kaliumspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschliesslich Perindopril einnahmen, beobachtet. Die Risikofaktoren für Hyperkaliämie sind unter anderen eine Niereninsuffizienz, eine Verschlechterung der Nierenfunktion, höheres Alter (>70 Jahre), nicht eingestellter Diabetes mellitus oder zwischenzeitliche Vorkommnisse, besonders Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitige Einnahme von kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumergänzungen oder kaliumhaltige Salzersatzmittel oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen (z.B. Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder Co-trimazole auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumergänzungen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, kann besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zu einem bedeutenden Anstieg des Kaliumspiegels im Blut führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der oben genannten Arzneimittel angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Hypoglykämie beim Diabetiker
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit einem ACE-Hemmer engmaschig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.
Duale Blokade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Hilfsstoffe
Dieses Medikament enthält Laktose. Seine Anwendung wird bei Patienten mit Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht empfohlen.

Interaktionen

Die antihypertensive Wirkung von Coversum N kann durch die gleichzeitige Einnahme von Diuretika oder anderen Antihypertensiva verstärkt werden.
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotension-II-Antagonisten, N, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus, Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.
Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)
Aliskiren: Risiko einer Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskuläre Morbidität und erhöhte Sterblichkeit bei Menschen mit Diabetes und Niereninsuffizienz.
Sacubitril /Valsartan: Bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Inhibitors, inkl. Coversum N mit Sacubitril/Valsartan kann ein erhöhtes Risiko von Angioödemen bestehen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Extrakorporale Behandlungen: Extrakorporale Behandlungen, die zum Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Flächen führen, wie zum Beispiel Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und Lipoprotein-Apherese mit geringer Dichte mit Dextransulfat sind aufgrund eines erhöhten Risikos für schwere anaphylaktische Reaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse angedacht werden.
Nicht empfohlene Kombinationen
«Doppelte Hemmung» des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)
Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Verminderung der Nierenfunktion (einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz) erhöht.
Die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und ARA II sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Estramustin
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. eines Angioödems.
Racecadotril
ACE-Hemmern (z.B. Perindopril) sind bekannt Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko kann erhöht sein bei gleichzeitiger Behandlung mit Racecadotril (Medikament benützt zur Behandlung von akutem Durchfall).
mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)
Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol)
Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Co-Trimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol) erhalten, könnten ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid…), Kaliumsalze
Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive Wirkung).
Die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls dennoch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht angewendet und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden.
Zur gleichzeitigen Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz, siehe unten.
Lithium
Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhung des Serumlithiumspiegels und Toxizität berichtet. Eine Therapie mit Perindopril und Lithium wird nicht empfohlen. Falls diese Kombination jedoch notwendig ist, sollte der Lithiumspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.
Abzuratende Kombinationen
Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika)
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale hypoglykämische Stoffe) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher aufzutreten.
Baclofen
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Wenn nötig, Überwachung des Blutdrucks und Dosisanpassung des Antihypertensivums.
Nicht-kaliumsparende Diuretika
Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie, kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermässige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums, oder durch Volumenerhöhung bzw. Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Perindopril in niedrigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden.
Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt hat, sollte das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt werden; in diesem Fall sollte entweder ein nicht-kaliumsparendes Diuretikums angewendet werden, oder eine ACE-Hemmer Therapie mit niedriger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden.
Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis begonnen werden. Wenn möglich sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums reduziert werden.
In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.
Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton)
Kombination von Eplerenon oder Spironolacton mit Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern:
Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit einer Auswurfsfraktion von <40% und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor Therapiebeginn einer solchen Kombination sollten der Kaliumspiegel und die Nierenfunktion überprüft werden.
Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Kreatininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Behandlungsmonat empfohlen, danach monatlich.
Nicht-steroidale Entzündungshemmer einschliesslich Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag
Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und nicht-steroidalen Entzündungshemmern (d.h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive nicht-steroidale Entzündungshemmer) kann die antihypertensive Wirkung reduzieren.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und nicht-steroidalen Entzündungshemmern kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akuten Nierenversagens und eines erhöhten Kaliumspiegels steigern, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte daher vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht angewandt werden. Die Patienten sollten gut hydriert sein und die Nierenfunktion sollte nach Beginn der Kombinationstherapie sowie danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
Antihypertensiva und Vasodilatatoren
Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck absenken.
Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)
Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhalten, besteht aufgrund der durch das Gliptin reduzierten Aktivität der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4), ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Angioödems.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung verursachen.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksende Wirkung der ACE-Hemmer abschwächen.
Gold
Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern einschliesslich Perindopril behandelt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Coversum N ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine effiziente Verhütungsmethode anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor. Ein geringfügiges erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen»).
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotension ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, schlecht durchblutete Nieren sowie Anurie beobachtet. Die bei den Müttern festgestellte Oligohydrammnie kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Im Falle einer möglichen ACE-Hemmer-Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich insbesondere von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen. Weiterhin müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
Tierexperimentelle Studien haben eine erhöhte Fetotoxizität und peri/postnatale Toxizität bei Nagetieren und Kaninchen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien (Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
Fertilität
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Coversum N hat keine direkten Auswirkungen auf die Wachsamkeit, aber bei gewissen Patienten können im Zusammenhang mit einem Abfall des arteriellen Blutdrucks Schwindelgefühle oder Müdigkeit auftreten.
Infolgedessen kann die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.
Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Perindopril stimmt mit dem Sicherheitsprofil der ACE-Hemmer überein:
·Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Perindopril waren: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Vertigo, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Hautauschlag, Muskelkrämpfe und Asthenie.
Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Perindopril beobachtet und nach Häufigkeiten geordnet.
«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (>1/10'000, ≤1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie.
Sehr selten: Agranulozytose oder Panzytopenie, Verminderung des Hämoglobins und des Hämatokrits, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie bei Patienten mit angeborenem G6PD-Mangel, Thrombocytopenie oder Anämie.
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, die bei Absetzen der Therapie reversibel ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Depression.
Sehr selten: Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Schläfrigkeit und Synkope.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardien, Palpitationen.
Gelegentlich treten Tachykardien und Palpitationen auf. Begleitsymptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Sehstörungen können auftreten.
Sehr selten: Arrhythmie, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Myokardinfarkt, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermässigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Transitorische ischämie Attacke, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermässigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie.
Bei Therapiebeginn oder bei Dosiserhöhung kann eine symptomatische Hypotonie häufig auftreten, insbesondere bei Patienten mit Wasser- und Natriummangel (zum Beispiel nach vorhergehender Diuretikabehandlung), mit Herzinsuffizienz oder mit schwerer Hypertonie.
Gelegentlich: Vaskulitis.
Sehr selten: Schlaganfall, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermässigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Reizhusten, Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Über anaphylaktoide Reaktionen wurde ebenfalls bei gleichzeitiger Dialyse mit Polyacrylnitril «High-Flux»-Membranen und der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Respiratorische Insuffizienz, Asthma, Sinusitis, Rhinitis oder Bronchitis.
Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, abdominale Schmerzen, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Dyspepsie.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Selten: Glossitis.
Sehr selten: Stomatitis, Ileus, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankung
Sehr selten: cholestatischer Ikterus, Leberinsuffizienz, Hepatitis entweder zytolytisch oder cholestatisch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Allergische Reaktionen können auftreten.
Häufig: Exanthem, Pruritus, Ausschlag.
Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Pemphigus, Hyperhidrosis, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes.
Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.
Sehr selten: Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom und Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe.
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.
Sehr selten: In seltenen Fällen wurde über einen Symptomenkomplex mit Fieber, Myalgie, Arthralgien, Eosinophilie, Anstieg der Blutsenkungsgeschwindigkeit und/oder der antinukleären Antikörper berichtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz).
Sehr selten: akutes Nierenversagen, Urämie, Oligurie, Anurie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Unwohlsein, periphere Ödeme, Fieber.
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg der Harnstoff- oder Kreatininkonzentration im Blut, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärem Bluthochdruck.
Selten: Anstieg der Leberenzyme und der Bilirubinkonzentration im Blut.
Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Stürze.
Klinische Studien
In der randomisierten Phase der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen erfasst. Bei nur wenigen Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf: Bei 16 (0,3%) der 6122 Perindopril-Patienten und bei 12 (0,2%) der 6107 Placebo-Patienten. Unter den Perindopril-Patienten wurde bei 6 Patienten Hypotonie, bei 3 Patienten Angioödeme und bei einem Patienten plötzlicher Herzstillstand beobachtet. Unter Perindopril brachen mehr Patienten die Studie aufgrund von Husten, Hypotonie oder anderen Unverträglichkeiten vorzeitig ab, als unter Placebo; 6,0% (n=366) gegenüber 2,1% (n=129).

Überdosierung

Es liegen bis heute keine Berichte von Überdosierungen vor. Die zu erwartenden Symptome müssten mit einem Blutdruckabfall in Zusammenhang stehen.
Neben einer Magenspülung ist das rasche Legen eines venösen Zugangs angezeigt, um die Infusion einer isotonischen Kochsalzlösung zu ermöglichen.
Perindopril ist dialysierbar (70 ml/Min).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09AA04
ACE-Hemmer.
Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
Perindopril, der aktive Metabolit des Dipeptidderivates Perindopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt.
Dieses Konversionsenzym oder Kininase ist eine Exopeptidase, die auf der einen Seite die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II bewirkt, und auf der anderen Seite den Abbau des Vasodilatators in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid.
Perindopril senkt auf diese Art und Weise den peripheren Gefässwiderstand und reduziert so den pathologisch erhöhten arteriellen Blutdruck, ohne gleichzeitig die Herzfrequenz zu steigern. Ein schwach diuretischer Effekt unterstützt die antihypertensive Wirkung.
Die vasodilatatorische Wirkung von Perindopril ist unmittelbar verantwortlich für die Senkung der Vor- und Nachlast.
Der renale Blutfluss wird verstärkt, die glomeruläre Filtrationsrate ändert sich jedoch nicht. Perindopril beeinflusst weder die Plasmalipide noch den Blutzuckerspiegel. Beim Menschen konnten sowohl vasodilatatorische als auch elastizitätsverbessernde Effekte an den grossen Arterien gezeigt werden. Ebenso wird ein Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie beobachtet.
Arterielle Hypertonie
Die Wirksamkeit des Medikaments bleibt während der Nachtstunden erhalten. Eine Senkung des Blutdruckes wird schnell erreicht, die Normalisierung tritt innerhalb eines Monats ein und bleibt durchgehend stabil. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Langzeitstudien konnte sowohl die Wirksamkeit als auch die gute Verträglichkeit von Perindopril bestätigt werden: Mehrere Hundert Patienten wurden ein Jahr und länger behandelt.
Herzinsuffizienz
Man beobachtet eine über 24 Stunden dauernde gemischte Vasodilatation, die die Herzleistung verbessert.
2,5-5 mg Perindopril (als Perindopril Arginin) pro Tag sind gut verträglich.
Die Verbesserung der Herzfunktion kann vor allem anhand des Anstiegs der Arbeitsfähigkeit belegt werden.
Patienten mit zerebrovaskulärer Pathologie in der Anamnese
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (PROGRESS) wurde eine vierjährige Therapie mit Coversum (Perindopril, Tertiärbutylamin-Salz) allein oder in Kombination mit Indapamid im Hinblick auf das Rezidivrisiko eines Schlaganfalls bei Patienten mit zerebrovaskulärer Pathologie in der Anamnese beurteilt.
Primärer Endpunkt war die Schlaganfallrate.
Nach einer Voreinschlussphase unter Coversum (Perindopril, Tertiärbutylamin-Salz) in der Dosierung von 2 mg (entsprechend 2,5 mg Coversum N) täglich während zwei Wochen und 4 mg (entsprechend 5 mg Coversum N) täglich während weiteren zwei Wochen erhielten 6105 Patienten nach Randomisierung entweder Coversum 4 mg (entsprechend 5 mg Coversum N) allein oder in Kombination mit Indapamid (n=3051) oder Placebo (zwei Placebos bei der Kombination; n=3054). Ausser bei Patienten mit einer Kontraindikation oder einer zwingenden Indikation für eine diuretische Behandlung wurde Indapamid mit Coversum (Perindopril, Tertiärbutylamin-Salz) kombiniert.
Die Präparate wurden zusätzlich zur Standardtherapie des Schlaganfalls und/oder der arteriellen Hypertonie oder sonstiger Pathologien verabreicht.
Alle randomisierten Patienten hatten in den vorangegangenen 5 Jahren eine zerebrovaskuläre Pathologie durchgemacht (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke). Der Ausgangsblutdruck stellte kein Einschlusskriterium dar: 2916 waren Hypertoniker und 3189 Normotoniker.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 3,9 Jahren ergab sich im Schnitt eine Reduktion des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) von 9,0/4,0 mmHg. Das Risiko für einen Schlaganfall (ischämischen und hämorrhargischen Ursprungs) wurde bei der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant um 28% gesenkt (10,1% vs 13,8%; 95% CI [17;38], p<0.0001). Mit der Kombination Perindopril/Indapamid konnte der Blutdruck in der PROGRESS-Studie optimal gesenkt werden.
Ebenfalls signifikant reduziert wurde das Risiko:
·eines tödlichen oder zur Behinderung führenden Schlaganfalls (4,0% vs. 5,9%, was einer Risikoreduktion von 33% entspricht),
·schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, nichttödlicher Myokardinfarkt und nichttödlicher Schlaganfall (15,0% vs. 19,8%, was einer Risikosenkung von 26% entspricht),
·der Demenz nach Schlaganfall (1,4% vs. 2,1%, was einer Risikosenkung von 34% entspricht) und des schweren kognitiven Abbaus nach Schlaganfall (1,6% vs. 2,8%, was einer Risikosenkung von 45% entspricht),
·schwerwiegender koronarer Ereignisse wie nichttödlicher Myokardinfarkt und Tod koronaren Ursprungs (3,8% vs. 5,0%, was einer Risikoreduktion von 26% entspricht).
Die therapeutischen Vorteile wurden unabhängig von den Blutdruckwerten (hyperton oder normoton), von Alter, Geschlecht, der Art des Schlaganfalls oder des Vorliegens eines Diabetes beobachtet.
Die Ergebnisse der PROGRESS-Studie haben gezeigt, dass die kombinierte Perindopril/Indapamid-Behandlung von 23 Patienten während 5 Jahren einen Schlaganfall und die Behandlung von 18 Patienten während 5 Jahren ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis verhindern kann.
Stabile koronare Herzkrankheit
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (EUROPA) wurde die Wirkung von Perindopril bei stabiler koronarer Herzkrankheit ohne Nachweis von Herzinsuffizienz überprüft.
Der primäre kombinierte Endpunkt war kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Wiederbelebung nach Herzstillstand.
12218 Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 wurden mit Perindopril 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Coversum N) behandelt und 6108 Patienten wurden in die Placebo-Gruppe aufgenommen.
Die Zielpopulation bestand aus Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung: auf mehr als drei Monate zurückgehender Myokardinfarkt in der Anamnese, auf mehr als 6 Monate zurückgehende koronare Revaskularisierung, angiographisch diagnostizierte Stenose von mindestens 70% einer wichtigen Koronararterie, oder positiver Belastungs- bzw. Stresstest bei Männern mit Brustschmerzen. Zum Ende der Studie wurden 91% der Patienten zusätzlich mit einem Antikoagulans, 69% mit Lipidsenkern und 63% mit Betablockern behandelt.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,2 Jahren wurde in der mit Perindopril 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Coversum N) behandelten Patientengruppe eine signifikante Reduzierung der Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (primärer kombinierter Endpunkt) beobachtet: 488 Ereignisse (8,0%) in der Perindopril-Gruppe vs. 603 Ereignisse (9,9%) in der Placebo-Gruppe (IC95% [9,4; 28,6]; p=0,0003). Der Nutzen der Behandlung kam insbesondere in der Komponente nichttödlicher Myokardinfarkt des primären Endpunkts zum Tragen.
Inzidenz der gewählten primären und sekundären Endpunkte

 

Perindopril
(N=6110)

Placebo
(N=6108)

RRR
(95% CI)

P
(logrank)

Kardiovaskuläre Mortalität, nichttödlicher MI, Wiederbelebung nach Herzstillstand (primärer Endpunkt)

488 (8,0%)

603 (9,9%)

20% (9;29)

0,0003

Kardiovaskuläre Mortalität

215 (3,5%)

249 (4,1%)

14% (-3;28)

0,107

Nichttödlicher MI

295 (4,8%)

378 (6,2%)

22% (10;33)

0,001

Wiederbelebung nach Herzstillstand

6 (0,1%)

11 (0,2%)

46% (-47;80)

0,223

MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos
Bei den sekundären Endpunkten wurde mit Perindopril 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Coversum N) eine signifikante Reduktion des relativen Risikos bei klinischen Kriterien wie tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt sowie Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz erzielt; das relative Risiko anderer klinischer Kriterien, wie beispielsweise Gesamtmortalität, instabile Angina pectoris, Schlaganfall und Revaskularisierung jedoch konnte nicht signifikant reduziert werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg, was die ungebundene Fraktion von Perindoprilat anbelangt. Die Plasmaeiweiss-Bindung ist gering (die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20% und erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting Enzym) aber konzentrationsabhängig.
Metabolismus
Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Zusätzlich zu Perindoprilat produziert Perindopril 5 weitere, durchwegs inaktive Metaboliten. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3-4 Stunden erreicht.
Da die Biotransformation von Coversum N zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
Elimination
Perindoprilat wird renal eliminiert und die effektive Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt rund 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.
Linearität
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
Spezielle Patientengruppen
Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz wird Perindoprilat verzögert ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung (Kreatininclearance) angeraten.
Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.
Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: die Leberclearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch wird die Perindoprilatproduktion mengenmässig nicht verringert, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.

Präklinische Daten

In chronischen peroralen Toxizitätsstudien (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die Niere, mit reversibler Schädigung.
Mutagenität wurde weder bei in vitro noch bei in vivo-Studien beobachtet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Studien zur Reproduktionstoxikologie (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Affen) ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie nachteilige Effekte in der späten fetalen Entwicklung ausüben, die in fetalem Tod und kongenitalen Effekten bei Nagern und Kaninchen resultieren: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
«High-Flux» Dialysemembranen: siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
Haltbarkeit
Coversum N 5 mg/10 mg darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Tablettendose sorgfältig geschlossen aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57617 (Swissmedic).

Packungen

Coversum N 5 mg/10 mg.
30 oder 90 Tabletten in einer weissen Polypropylen-Dose mit Dosiervorrichtung aus Polyethylen und undurchsichtiger grüner Verschlusskapsel mit integriertem Trockengel für beide Dosierungen.
Verkauf in Apotheken gegen ärztliches Rezept (Kategorie B).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., Satigny.

Stand der Information

März 2018.

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