ZusammensetzungWirkstoff: Carvedilol.
Hilfsstoffe: Excipient pour comprimés, lactose.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitCarvedilol-Teva Tabletten (Bruchrille): leicht gelbe bis gelbe Tablette zu 6,25 mg Carvedilol.
Carvedilol-Teva Tabletten (Bruchrille): marmorierte leicht ziegelrote Tablette zu 12,5 mg Carvedilol.
Carvedilol-Teva Tabletten (Bruchrille): weisse bis leicht gelblich-beige Tablette zu 25 mg Carvedilol.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEssentielle Hypertonie (leicht bis mittelschwer) sowie chronische Angina pectoris zur Anfallsprophylaxe.
Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretica, Digoxin, ACE-Hemmer).
Dosierung/AnwendungDie Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.
Ältere Patienten
Initial: Einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
Angina pectoris
Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.
Ältere Patienten
Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2× täglich 25 mg nicht überschritten werden.
Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)
Die Dosierung muss individuell angepasst werden und der Patient während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden.
Die Dosis von Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmer soll vor dem Beginn der Carvedilol-Teva-Behandlung stabilisiert worden sein.
Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2× täglich (2× ½ Tablette Carvedilol-Teva 6,25) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Teva 6,25), dann bis zu 12,5 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Teva 12,5) und anschliessend bis zu 25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Teva 25). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der Patient verträgt.
Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.
Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder Bradycardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretica behandelt werden, obwohl es ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol-Teva zu reduzieren oder die Behandlung zeitweilig zu unterbrechen.
Wenn die Carvedilol-Teva-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die Therapie mit 3,125 mg neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht werden.
Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretica-Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von einer Carvedilol-Teva-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol-Teva-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung oder der Vasodilatation gebessert haben.
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol bei Patienten <18 Jahren konnten nicht erforscht werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Reduktion der initialen Dosis nicht notwendig (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol-Teva kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen», klinisch manifeste Leberinsuffizienz).
Korrekte Art der Anwendung
Die Tabletten sollen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden.
Es ist nicht nötig, die Tabletten zu den Mahlzeiten einzunehmen, herzinsuffiziente Patienten sollen die Tabletten jedoch mit dem Essen einnehmen, um die Absorption zu verlangsamen und die Inzidenz von orthostatischen Wirkungen zu reduzieren.
Die Therapie mit Carvedilol-Teva ist in der Regel eine Langzeittherapie. Sie sollte nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu beachten.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II–IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen.
Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen.
Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf.).
Allergische Rhinitis.
Glottisödem.
Cor pulmonale.
Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block).
Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg).
AV-Block II. und III. Grades.
Schwere Bradykardie (weniger als 45–50 Schläge/min in Ruhe).
Kardiogener Schock.
Herzinfarkt mit Komplikationen.
Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.
Metabolische Azidose.
Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).
Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenPatienten mit Phäochromocytom dürfen nur bei ausreichender alpha-Blockade mit Carvedilol-Teva behandelt werden.
Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretica und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol-Teva mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol-Teva eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol-Teva den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
Carvedilol-Teva soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei:
– Kindern.
– Labiler oder sekundärer Hypertonie.
– Instabiler Angina pectoris.
– Kompletten Schenkelblockbildern.
– Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen, da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können.
– Frischem Herzinfarkt.
– Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase).
– Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (alpha1-Rezeptorantagonisten).
Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren anaphylaktischen Reaktionen. Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.
Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung, d.h. auch Carvedilol-Teva, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.
Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol-Teva erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit beta-blockierenden Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.
In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kamen bei 9,7% der Herzinsuffizienzpatienten vor unter Carvedilol-Therapie, Synkope bei 3,4% versus 3,6% resp. 2,5% bei placebobehandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während den ersten 30 Tagen der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Während gleichzeitiger Behandlung mit Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der EKG-Funktionen notwendig (siehe «Interaktionen»).
Bei älteren Patienten kann es nach Gabe der ersten Carvedilol-Dosis zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommen.
Es kann angenommen werden, dass Carvedilol-Teva durch die Beta-Blockade Symptome einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren kann. Durch ein abruptes Absetzen der Beta-Blockade kann eine Exazerbation der Symptome einer Hyperthyreose folgen.
Sollten – in begründeten Ausnahmefällen – Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften (wie Cardevilol) und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol-Teva einige Tage zuvor beendet wurde (siehe «Interaktionen»).
Aufgrund der synergistischen negativen inotropen Wirkungen von Carvedilol und anästhetischen Arzneimitteln wird bei Patienten, die sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen, die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Bei nieren- und herztransplantierten Patienten, die orales Ciclosporin erhielten, stieg die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung an. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird deshalb empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol-Teva die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.
Bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom können sich die Symptome verschlimmern.
Bei Kontaktlinsenträgern ist an die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses zu denken.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol-Teva auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretica-Dosis erhöht werden und die Carvedilol-Teva-Dosis nicht erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol-Teva-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck <100 mm Hg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol-Teva festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.
Bei Patienten mit Phäochromocytom sollte ein Alpha-Blocker vor der Applikation eines Betablockers eingesetzt werden. Obschon Carvedilol-Teva diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol-Teva bei Patienten mit Phäochromocytom Vorsicht geboten.
Substanzen mit einer nicht-selektiven Aktivität können bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina Brustschmerzen hervorrufen. Klinische Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten liegen nicht vor, obschon die alpha-blockierende Eigenschaft von Carvedilol-Teva diese Symptome verhindern könnte. Die Carvedilol-Teva-Behandlung bei diesen Patienten sollte mit der entsprechenden Vorsicht durchgeführt werden.
Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im allgemeinen keine Beta-Blocker erhalten, das es infolge des erhöhten Atemwegwiderstandes zu Atemnot kommen kann. Carvedilol-Teva kann trotzdem mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, welche nicht auf die Therapie mit anderen Antihypertensiva ansprechen oder die Therapie nicht vertragen. Wenn Carvedilol-Teva verabreicht wird, ist die kleinste effektive Dosis mit Vorsicht einzusetzen, so dass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Es kann infolge einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen.
Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf ein Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit gleichzeitiger Linksventrikulärerinsuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretica und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol-Teva verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.
Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol-Teva-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich. Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol-Teva verabreicht wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol-Teva abgesetzt wird.
Leberschädigung
Während der Behandlung mit Carvedilol-Teva ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen, die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 1,1% (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 0,9% (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen Leberfunktionsstörungen aus.
In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.
Die Leberschädigung erwies sich als reversibel und trat nach Kurz- und/oder Langzeittherapien mit geringfügiger klinischer Symptomatik auf. Es wurden keine Todesfälle aufgrund von Leberfunktionsstörungen gemeldet.
Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.
Den Patienten sollten die folgenden Empfehlungen mitgegeben werden
Sie sollten die Therapie mit Carvedilol-Teva nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
Herzinsuffizienz-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht autofahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
sie sollten Carvedilol-Teva während dem Essen einnehmen;
diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihren Blutzuckerwerten ihrem Arzt mitteilen;
bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einer Verminderung der Tränenflüssigkeit kommen.
InteraktionenBei der gleichzeitigen Anwendung von Carvedilol-Teva mit anderen Arzneimitteln sind folgende Interaktionen zu berücksichtigen:
Pharmakokinetische Interaktionen
Carvedilol ist sowohl ein Substrat wie auch ein Inhibitor von P-Glykoprotein. Demzufolge kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol erhöht werden. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.
Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
Digoxin: Bei einer Kombinationstherapie mit Carvedilol-Teva und Digoxin kann es zu einer Erhöhung der Digoxinspiegel kommen. Carvedilol-Teva kann eine klinisch relevante Erhöhung der maximalen Digoxin-Plasmakonzentration (60%) verursachen. Die AUC von Digitoxin wird leicht erhöht (+13%). Es wird empfohlen, die Digoxin- und Digitoxin-Plasmaspiegel beim Beginn und Abschluss einer Behandlung mit Carvedilol-Teva sowie bei Dosierungsänderungen zu bestimmen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Absorption von Ciclosporin po über die Inhibition der P-Glykoproteinaktivität im Darm erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporinspiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporindosis von 10–20% erforderlich. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird deshalb empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden senkte die Verabreichung von Rifampicin die Carvedilol-Plasmaspiegel höchstwahrscheinlich durch Induktion von P-Glykoprotein, was zu einer Abnahme der intestinalen Absorption von Carvedilol und zu einer Abnahme der antihypertensiven Wirkung führte.
Amiodaron: Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz reduzierte Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol vermutlich durch Inhibition von CYP2C9. Die mittlere R-Carvedilol-Plasmakonzentration wurde nicht verändert. Demzufolge besteht ein potenzielles Risiko für eine durch einen Anstieg der S-Carvedilol-Plasmakonzentration hervorgerufene verstärkte β-Blockade.
Fluoxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUCdes R(+)-Enantiomers. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Betablockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verapamil, Diltiazem, Amiodaron und weitere Antiarrhythmika: Wie bei anderen Beta-Blockern sollen orale Calcium-Antagonisten vom Verapamil und Diltiazem-Typ, Amiodaron und andere Antiarrhythmika nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko von AV-Überleitungsstörungen durch die kombinierte Anwendung erhöht sein kann. Calcium-Antagonisten und Antiarrhythmika sollten während einer Behandlung mit Carvedilol-Teva nicht intravenös verabreicht werden.
Katecholaminspeicher entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z.B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.
Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol-Teva die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen, verstärken.
Nifedipin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und Carvedilol-Teva kann es zu stärkerem Blutdruckabfall kommen.
Kalziumkanalblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Es wurden Einzelfälle von Überleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Gefährdung) beobachtet, wenn Carvedilol zusammen mit Diltiazem verabreicht wurde. Wie auch bei anderen Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften, wird bei gleichzeitiger oraler Gabe von Carvedilol und Kalziumblockern vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ eine Überwachung des EKGs und Blutdrucks empfohlen.
Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol-Teva einige Tage zuvor beendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol-Teva und Herzglykosiden kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verlängern:
Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z.B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Carvedilol-Teva (AUC Carvedilol 30% erhöht).
Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol-Teva und Narkotika die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
NSAR: Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und beta-adrenergen Blockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle führen.
Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Betablocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anästhesie und grössere Operationen
Falls die Behandlung mit Carvedilol-Teva perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
Schwangerschaft/StillzeitTierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (siehe «Präklinische Daten») und es existieren keine Humandaten. Bei Tieren konnte Carvedilol in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aus diesen Gründen darf Carvedilol-Teva während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol-Teva ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.
Unerwünschte WirkungenCarvedilol wurde bezüglich Sicherheit bei hypertonen Patienten bei mehr als 2193 Patienten in US Studien und in 2976 Patienten in internationalen Studien evaluiert. Ungefähr 36% der Gesamtpopulation der behandelten Patienten erhielten Carvedilol für mindestens 6 Monate. Im Allgemeinen wurde Carvedilol gut vertragen bis zu täglichen Dosen von 50 mg. Die meisten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Carvedilol-Therapie waren leichten bis mittelschweren Grades. In den kontrollierten US Studien, in denen die Monotherapie bis zu 50 mg Carvedilol (n= 1142) versus Placebo (n= 462) verglichen wurde, setzten 4,9% der Carvedilol-Patienten die Behandlung ab versus 5,2% der Placebo-Patienten. Die häufigste Ursache für das Absetzen der Studienmedikation war Hypotension (1% unter Carvedilol vs. 0% unter Placebo). Die Inzidenz über alle unerwünschten Wirkungen in den US-placebokontrollierten Studien stieg mit steigender Carvedilol-Dosis. Für die einzelne unerwünschte Wirkung «Schwindel» konnte dies bestätigt werden, die Häufigkeit stieg von 2% bis zu 5% mit der steigenden täglichen Dosis von 6,25 mg zu 50 mg Carvedilol.
In der Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien über Hypertonie in den USA aufgetreten waren, und zwar mit einer Inzidenz von mehr als 1%, ohne Berücksichtigung der Ursache. Diese unerwünschten Wirkungen waren bei Patienten in der Verum-Gruppe häufiger als bei Patienten in der Placebogruppe.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Hypertonie-Studien in den USA; Inzidenz ≥1%, ohne Rücksicht auf die Ursache – Ausfallsquoten aufgrund unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen
------------------------------------------------------
Carvedilol Placebo
(n= 1142) (n= 462)
Inzidenz (%) Inzidenz (%)
Infektionen
Virale Infektionen 1,8 1,3
------------------------------------------------------
Blut, lymphatisches System
Thrombozytopenie 1,1 0,2
------------------------------------------------------
Metabolismus, Ernährungsstörungen
Hypertriglyceridämie 1,2 0,2
------------------------------------------------------
Nervensystem
Schwindel 6,2 5,4
Schlafstörungen 1,6 0,6
Schläfrigkeit 1,8 1,5
Müdigkeit 4,3 3,9
------------------------------------------------------
Herz-Kreislauf-System
Bradykardie 2,1 0,2
Orthostatische
Hypotonie 1,8 –
Ödeme an den Extre-
mitäten 1,7 1,5
Periphere Ödeme 1,4 0,4
------------------------------------------------------
Respirationstrakt, thorakale und/oder
mediastinale Störungen
Rhinitis 2,1 1,9
Pharyngitis 1,5 0,6
Dyspnoe 1,4 0,9
------------------------------------------------------
Gastrointestinal-Trakt
Bauchschmerzen 1,4 1,3
Durchfall 2,2 1,3
------------------------------------------------------
Haut und subkutanes Gewebe
Verletzungen 2,9 2,6
------------------------------------------------------
Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
Rückenschmerzen 2,3 1,5
------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege
Harnwegsinfektionen 1,8 0,6
Ausfallquote
------------------------------------------------------
Carvedilol Placebo
(n= 1142) (n= 462)
Ausfälle (%) Ausfälle (%)
Infektionen
Virale Infektionen – –
------------------------------------------------------
Blut, lymphatisches System
Thrombozytopenie – –
------------------------------------------------------
Metabolismus, Ernährungsstörungen
Hypertriglyceridämie – –
------------------------------------------------------
Nervensystem
Schwindel 0,4 1,3
Schlafstörungen – 0,2
Schläfrigkeit – –
Müdigkeit 0,3 0,2
------------------------------------------------------
Herz-Kreislauf-System
Bradykardie 0,4 –
Orthostatische Hypo-
tonie 1,0 –
Ödeme an den Extre-
mitäten 0,1 0,4
Periphere Ödeme 0,2 –
------------------------------------------------------
Respirationstrakt, thorakale und/oder
mediastinale Störungen
Rhinitis – –
Pharyngitis – –
Dyspnoe 0,4 0,2
------------------------------------------------------
Gastrointestinal-Trakt
Bauchschmerzen 0,1 –
Durchfall 0,1 –
------------------------------------------------------
Haut und subkutanes Gewebe
Verletzungen 0,1 –
------------------------------------------------------
Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
Rückenschmerzen 0,1 –
------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege
Harnwegsinfektionen – –
Herzinsuffizienz
Carvedilol wurde bezüglich Sicherheit in der Herzinsuffizienz bei mehr als 1900 Patienten weltweit evaluiert, davon nahmen 1300 Patienten am US Studienprogramm teil. 54% der Gesamtpopulation der behandelten Patienten erhielten Carvedilol für mindestens 6 Monate und 20% erhielten Carvedilol für mindestens 12 Monate. Das Profil bezüglich «Unerwünschte Wirkungen» von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz stimmt mit der Pharmakologie der Substanz sowie dem Gesundheitsstatus der Patienten überein. Im US Studienprogramm, in welchem tägliche Carvedilol Dosen bis 100 mg (n= 765) verglichen wurden mit Placebo (n= 437), setzten 5,4% der Patienten unter Carvedilol die Behandlung mit Carvedilol wegen den unerwünschten Wirkungen ab versus 8,0% der Patienten unter Placebo.
In der Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in den USA aufgetreten waren, und zwar mit einer Inzidenz von mehr als 2%, ohne Berücksichtigung der Ursache. Diese unerwünschten Wirkungen traten bei Patienten der Verum-Gruppe häufiger auf als bei Patienten der Placebo-Gruppe. Die Prüfmedikation (Verum bzw. Placebo) wurde sowohl den Patienten in der Gruppe Carvedilol (Carvedilol) als auch denjenigen in der Placebogruppe im Median während 6,33 Monaten verabreicht.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Studien zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–III) in den USA; Inzidenz >2%, ohne Rücksicht auf die Ursache – Ausfallsquoten aufgrund unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen
------------------------------------------------------
Carvedilol Placebo
(n= 765) (n= 437)
Inzidenz (%) Inzidenz (%)
Infektionen
Infektion der
oberen Atemwege 18,3 17,6
Fieber 3,1 2,3
------------------------------------------------------
Blut, lymphatisches System
Thrombozytopenie 2,0 0,5
Erhöhte Wirkstoffspiegel 5,1 3,7
------------------------------------------------------
Metabolismus, Ernährungsstörungen
Hyperglykämie 12,2 7,8
Gewichtszunahme 9,7 6,9
Gicht 6,3 6,2
Harnstoff-Stickstoff
im Blut (BUN) erhöht 6,0 4,6
Reststickstoff (NPN)
erhöht 5,8 4,6
Hypercholesterinämie 4,1 2,5
Dehydratation 2,1 1,6
Hypervolämie 2,0 0,9
------------------------------------------------------
Nervensystem
Schwindel 32,4 19,2
Kopfschmerzen 8,1 7,1
Schmerzen 8,6 7,6
Müdigkeit 23,9 22,4
Vermehrtes Schwitzen 2,9 2,1
Parästhesien 2,0 1,8
------------------------------------------------------
Augen/Sehstörungen
Sehstörungen 5,0 1,8
------------------------------------------------------
Herz-Kreislauf-System
Bradykardie 8,8 0,9
Hypotonie 8,5 3,4
Synkope 3,4 2,5
Hypertonie 2,9 2,5
AV-Block 2,9 0,5
Generalisierte Ödeme 5,1 2,5
Ödeme an den Extre-
mitäten 3,7 1,8
Beinödeme 2,2 0,2
Angina pectoris ver-
schlimmert 2,0 1,1
------------------------------------------------------
Respirationstrakt, thorakale und/oder
mediastinale Störungen
Sinusitis 5,4 4,3
Bronchitis 5,4 3,4
Schmerzen auf der Brust 14,4 14,2
Pharyngitis 3,1 2,7
------------------------------------------------------
Gastrointestinal-Trakt
Durchfall 11,8 5,9
Übelkeit 8,5 4,8
Bauchschmerzen 7,2 7,1
Erbrechen 6,3 4,3
------------------------------------------------------
Haut und subkutanes Gewebe
Verletzungen 5,9 5,5
Diverse Infektionen 2,2 0,9
------------------------------------------------------
Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
Rückenschmerzen 6,9 6,6
Gelenkschmerzen 6,4 4,8
Muskelschmerzen 3,4 2,7
------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege
Harnwegsinfektionen 3,1 2,7
Hämaturie 2,9 2,1
Ausfallquote
------------------------------------------------------
Carvedilol Placebo
(n= 765) (n= 437)
Ausfälle (%) Ausfälle (%)
Infektionen
Infektion der oberen
Atemwege – –
Fieber – –
------------------------------------------------------
Blut, lymphatisches System
Thrombozytopenie 0,1 –
Erhöhte Wirkstoffspiegel – 0,2
------------------------------------------------------
Metabolismus, Ernährungsstörungen
Hyperglykämie 0,1 –
Gewichtszunahme 0,1 0,5
Gicht – –
Harnstoff-Stickstoff
im Blut (BUN) erhöht 0,3 0,2
Reststickstoff (NPN)
erhöht 0,3 0,2
Hypercholesterinämie – –
Dehydratation – –
Hypervolämie – –
------------------------------------------------------
Nervensystem
Schwindel 0,4 –
Kopfschmerzen 0,3 –
Schmerzen – 0,2
Müdigkeit 0,7 0,7
Vermehrtes Schwitzen – –
Parästhesien 0,1 –
------------------------------------------------------
Augen/Sehstörungen
Sehstörungen 0,1 –
------------------------------------------------------
Herz-Kreislauf-System
Bradykardie 0,8 –
Hypotonie 0,4 0,2
Synkope 0,3 0,2
Hypertonie 0,1 –
AV-Block – –
Generalisierte Ödeme – –
Ödeme an den Extre-
mitäten – –
Beinödeme 0,1 0,2
Angina pectoris ver-
schlimmert – –
------------------------------------------------------
Respirationstrakt, thorakale und/oder
mediastinale Störungen
Sinusitis – –
Bronchitis – 0,2
Schmerzen auf der Brust 0,1 –
Pharyngitis – –
------------------------------------------------------
Gastrointestinal-Trakt
Durchfall 0,3 –
Übelkeit – –
Bauchschmerzen 0,3 –
Erbrechen 0,1 –
------------------------------------------------------
Haut und subkutanes Gewebe
Verletzungen – –
Diverse Infektionen – –
------------------------------------------------------
Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
Rückenschmerzen – –
Gelenkschmerzen 0,1 0,2
Muskelschmerzen – –
------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege
Harnwegsinfektionen – –
Hämaturie – –
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der placebokontrollierten, multizentrischen Studie zur Behandlung schwere Herzinsuffizenz (NYHA-Klasse IV, COPERNICUS); Inzidenz >2%, ohne Rücksicht auf die Ursache
Carvedilol Placebo
(n= 1156) (n= 1133)
Ausfälle (%) Ausfälle (%)
Anzahl Patienten mit
mindestens 1 uner-
wünschten Wirkung 75,7 75,4
-------------------------------------------------------
Infektionen
Infektion 2,5 2,4
-------------------------------------------------------
Blut, lymphatisches
System 6,0 4,6
Anämie 2,4 2,0
-------------------------------------------------------
Endokrines System 2,8 2,2
Diabetes mellitus 2,0 1,7
-------------------------------------------------------
Metabolismus,
Ernährungsstörungen 32,1 29,4
Gewichtszunahme 11,7 10,7
Periphere Ödeme 7,0 6,4
Generalisierte Ödeme 6,0 4,9
Hyperglykämie 4,5 3,3
Gicht 3,5 2,7
Hypokaliämie 2,5 3,4
Hyperkaliämie 3,3 1,9
Erhöhtes Creatinin 2,9 1,4
-------------------------------------------------------
Sehstörungen 5,9 4,4
Akkomodationsstörungen
des Auges 2,8 2,2
-------------------------------------------------------
Nervensystem 29,9 24,1
Schwindel 24,1 16,8
Kopfschmerzen 4,8 3,0
Asthenie 10,9 9,4
-------------------------------------------------------
Herz-Kreislauf-System 54,5 53,3
Herzinsuffizienz 26,0 31,5
Hypotonie 13,9 8,2
Thoraxschmerz 6,8 7,6
Bradykardie 10,3 2,7
Synkopen 7,6 5,0
Angina pectoris 5,5 4,1
Vorhofflimmern 2,2 4,3
Kammertachykardie 1,6 3,9
Hypertonie 2,6 2,2
Instabile Angina
pectoris 2,0 2,7
AV-Block 1. Grades 2,3 1,6
Periphere Gefäss-
störungen 1,6 2,4
Myokardinfarkt 1,6 2,2
Kammerflimmern 1,0 2,1
Plötzlicher Tod 3,9 6,1
-------------------------------------------------------
Respirationstrakt,
thorakale und/oder
mediastinale Störungen 34,1 33,7
Infektion der oberen
Luftwege 13,6 12,6
Dyspnoe 11,2 11,0
Bronchitis 5,2 4,5
Verstärkter Husten 4,5 4,2
Lungenödem 3,5 4,1
Lungenerkrankungen 4,0 3,2
Pneumonie 3,2 3,9
-------------------------------------------------------
Gastrointestinal-Trakt 17,6 17,2
Diarrhö 4,8 3,1
Übelkeit 3,8 3,3
Bauchschmerzen 2,2 3,0
-------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege 8,6 10,0
Nierenfunktionsstörungen 2,1 2,3
Harnwegsinfektionen 1,6 2,4
-------------------------------------------------------
Haut und subkutanes
Gewebe 7,1 6,9
Versehentliche
Verletzungen 1,7 2,0
-------------------------------------------------------
Skelettmuskeln, Binde-
gewebe, Knochen 5,5 5,3
Muskelkrämpfe 2,0 1,2
Schmerzen in den
Extremitäten 2,1 2,5
Rückenschmerzen 2,9 1,4
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen aus Studien in Hypertonie und Angina (n= 3014 Patienten) und Post-marketing Erfahrungen
Häufigkeit (%)
Infektionen
Grippeähnliche Symptome
und Gliederschmerzen 1,7
-------------------------------------------------------
Nervensystem
Kopfschmerzen 7,7
Schwindelgefühl 7,4
Asthenie (einschliesslich
Müdigkeit) 5,9
Depressive Verstimmung 0,5
Schlafstörungen 0,5
Parästhesien 0,8
-------------------------------------------------------
Augen/Sehstörungen
Visusstörungen 0,6
Augenreizungen 0,3
Verminderte Tränensekretion 0,3
-------------------------------------------------------
Herz/Kreislauf
Orthostase 2,6
Hypotonie 1,3
Bradykardie 1,1
Angina pectoris 0,8
Synkopen (vor allem bei
Beginn der Behandlung) 0,6
Periphere Zirkulationsstörungen
(kalte Extremitäten und selten
periphere Ödeme) 0,5
AV-Block 0,1
-------------------------------------------------------
Respirationstrakt, thorakale und/oder
mediastinale Störungen
Keuchen 1,5
Verstopfte Nase 0,9
Mundtrockenheit 0,6
-------------------------------------------------------
Gastrointestinal-Trakt
Übelkeit 1,9
Diarrhöe 1,1
Bauchschmerzen 0,9
Obstipation 0,4
Erbrechen 0,4
-------------------------------------------------------
Haut und subkutanes Gewebe
Allergisches Exanthem 0,2
Urticaria 0,1
Pruritus 0,1
-------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege
Miktionsbeschwerden 0,4
-------------------------------------------------------
Reproduktionssystem und Brust
Potenzstörungen 0,2
Laborwerte
Leber und Galle: einzelne Fälle von Anstieg der Serumtransaminasen.
Blut und Lymphsystem: einzelne Fälle von Thrombozytopenie und Leukopenie.
Ausserdem wurden beobachtet
Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,
selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
Lichen planus ähnliche Reaktionen,
Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis,
ein einzelner Fall von Stevens-Johnson-Syndrom.
Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Es sind vereinzelte Fälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet worden, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand.
ÜberdosierungBei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotension, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie zu kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Therapie
Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen. Die folgenden supportiven Massnahmen können angewendet werden:
Die Patienten sollten in die liegende Position gebracht werden.
– Atropin: 0,5–2 mg i.v. (bei Bradykardie).
– Glucagon: Initial 1–10 mg i.v., dann 2–5 mg/h als Dauerinfusion (zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion).
– Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin. Falls eine positiv inotrope Wirkung erforderlich ist, sollten Phosphodiesterasehemmer (PDE) (z.B. Milrinon) in Betracht gezogen werden.
Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenephrin oder Noradrenalin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden. Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
Wichtiger Hinweis
Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C07AG02
Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der α1-, β1- und β2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R[+] und S[–]) besitzen die gleichen α-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
In klinischen Studien wurde durch Messung verschiedener Marker während einer Langzeitbehandlung mit Carvedilol eine Abnahme des oxidativen Stresses bei den Patienten nachgewiesen.
Die betablockierende Wirkung ist für die β1- und β2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das linksdrehende S(–)-Enantiomer zurückzuführen.
Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.
Carvedilol senkt durch selektive Blockade der α1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen α1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.
Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-density-Lipoproteinen zu Low-density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus β-Blockade und α1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.
Koronare Herzkrankheit
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich antiischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikusaktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.
Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»
Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–IV, sie wurden mit Diuretica, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks und der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12–14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II–III, behandelt während 26–52 Wochen in den vier amerikanischen, placebokontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten, um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den placebokontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
In ein amerikanisches doppelblindes placebokontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine Studie in Australien-Neuseeland, doppelblind, placebokontrolliert umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6–12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich den anderen Resultaten komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
Die Resultate der amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:
Reduktion des Fortschreitens der Herzinsuffizienz
Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulärbedingte Mortalität, die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p= 0,008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.
In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25% während 18–24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.
Funktionelle Massnahmen
In keiner der Multizenterstudien war die NYHA-Klassifikation ein primärer Endpunkt, aber in allen Studien war sie ein sekundärer Endpunkt. In allen Studien konnte zumindest ein Trend bezüglich Verbesserung der NYHA Klassifikation festgestellt werden. Der Belastungstest war das primäre Hauptziel in drei Studien: in keiner wurde ein signifikanter Effekt festgestellt.
Subjektive Massnahmen
Die Lebensqualität, wie sie mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt wurde (primärer Endpunkt einer Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass das allgemeine Befinden sich signifikant verbesserte, festgestellt sowohl vom Patienten als auch vom Arzt.
Studien zur schweren Herzinsuffizienz
In einer gross angelegten multizentrischen placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.
Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8% und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9% auf.
Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35% pro Patientenjahr von 19,7% in der Placebogruppe auf 12,8% in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41% reduziert (5,3% vs. 8,9%).
Die Resultate der COPERNICUS Studie
Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).
Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 bzw. 14,8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6% vs. 21,6%).
PharmakokinetikNach oraler Gabe wird Carvedilol rasch resorbiert. Carvedilol ist ein Substrat des intestinalen Effluxtransporters P-Glykoprotein, das eine wichtige Rolle für die Bioverfügbarkeit von gewissen Medikamenten spielt.
Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1–2 Stunden erreicht. Bei einem ausgeprägten First-pass Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 25% (12–49%). Die First-pass Extraktion ist stereospezifisch: die Bioverfügbarkeit des R-Enantiomers (alpha 1-blockierende Aktivität) ist etwa 2,5-mal höher als diejenige des S-Enantiomers (beta- und alpha 1-blockierende Aktivität).
Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht, jedoch wird die tmax verzögert.
Carvedilol ist hoch lipophil.
Bei bestimmungsgemässem Gebrauch ist eine Kumulation von Carvedilol bei Dauertherapie unwahrscheinlich.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt etwa 2 l/kg. Carvedilol wird zu 98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in derLeber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.
Der oxidative Metabolismus von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird vorwiegend durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer hauptsächlich durch CYP2C9 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert wird. Andere am Metabolismus von Carvedilol beteiligte CYP450-Isoenzyme umfassen CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19.
Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist ungefähr zweimal höher als diejenige von S-Carvedilol.
Das R-Enantiomer wird vorwiegend durch Hydroxylierung metabolisiert.
Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern (vom Spartein- und Debrisoquin-Typ) kann es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol, vor allem des R-Enantiomers, kommen, was zu einer Zunahme der α-Blockierungsaktivität führt.
Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30–80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.
Elimination
Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6–10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär und über den Stuhl. Weniger als 2% der unveränderten Substanz werden über den Urin ausgeschieden, ca. 15% in Form von Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.
Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40–50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1–5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien» Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
Die in Vergleichsstudien mit Hämodialysepatienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels wegen eines geringeren First-pass-Effekts um bis zu 80% höher. Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
Kinder und Jugendliche
Über die Pharmakokinetik bei unter 18-jährigen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor.
Diabetiker
Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt.
Präklinische DatenIn an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38- bis 100fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.
Carvedilol erwies sich in in-vitro- und in-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
Sonstige HinweiseDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um Inhalt vor Licht zu schützen.
Zulassungsnummer57785 (Swissmedic).
PackungenCarvedilol-Teva Tabl 6,25 mg 14 (teilbar). (B)
Carvedilol-Teva Tabl 12,5 mg 30 (teilbar). (B)
Carvedilol-Teva Tabl 12,5 mg 100 (teilbar). (B)
Carvedilol-Teva Tabl 25 mg 30 (teilbar). (B)
Carvedilol-Teva Tabl 25 mg 100 (teilbar). (B)
ZulassungsinhaberinTeva Pharma AG, 4052 Basel.
Stand der InformationFebruar 2010.
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