CompositionPrincipe actif: carvédilol.
Excipients: excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéCarvedilol-Teva, comprimés (sécables): comprimés jaune clair à jaunes, dosés à 6,25 mg de carvédilol.
Carvedilol-Teva, comprimés (sécables): comprimés marbrés rouge brique clair, dosés à 12,5 mg de carvédilol.
Carvedilol-Teva, comprimés (sécables): comprimés blancs à beige jaune clair, dosés à 25 mg de carvédilol.
Indications/Possibilités d’emploiHypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d’angor chronique.
Traitement de l’insuffisance cardiaque stable légère à sévère (classes II à IV de la NYHA) d’origine ischémique ou cardiomyopathique, en plus du traitement standard (diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l’ECA).
Posologie/Mode d’emploiLa dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre ensuite le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l’effet est insuffisant, on peut augmenter la dose journalière, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d’hypertension est de 50 mg.
Patients âgés
Dose initiale: dose journalière unique de 12,5 mg. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d’effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d’au moins deux semaines, jusqu’à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
Angor
La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour pendant les 2 premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d’effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d’au moins 2 semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, répartie en 2 prises journalières.
Patients âgés
En général, la posologie de 25 mg deux fois par jour ne devrait pas être dépassée.
Traitement de l’insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de posologie ascensionnelle (titration).
La posologie des digitaliques, des diurétiques et d’inhibiteurs de l’ECA doit avoir été stabilisée avant l’instauration du traitement par Carvedilol-Teva.
La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvedilol-Teva à 6,25 mg) pendant 2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Teva à 6,25 mg), à intervalles d’au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Teva à 12,5 mg) et jusqu’à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol-Teva à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu’au niveau le plus élevé toléré par le patient.
La posologie maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant jusqu’à 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.
Avant d’augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu’il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol-Teva ou d’interrompre provisoirement le traitement.
Lorsque l’interruption du traitement par Carvedilol-Teva dure plus de 2 semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de 2 semaines.
Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose d’inhibiteur de l’ECA, puis réduire la dose de Carvedilol-Teva. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter la dose de Carvedilol-Teva à nouveau aussi longtemps que les symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.
La sécurité d’emploi et l’efficacité du carvédilol n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
Insuffisants rénaux
En cas d’insuffisance rénale, une réduction de la dose initiale n’est pas nécessaire (voir sous «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Insuffisants hépatiques
Carvedilol-Teva est contre-indiqué en présence d’une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également «Pharmacocinétique», «Contre-indications», insuffisance hépatique cliniquement manifeste).
Mode correct d’administration
Les comprimés doivent être pris avec suffisamment de liquide.
Il n’est pas nécessaire de prendre les comprimés pendant les repas. Toutefois, les patients souffrant d’insuffisance cardiaque doivent prendre les comprimés en mangeant pour ralentir l’absorption et réduire l’incidence des effets orthostatiques.
En règle générale, le traitement par Carvedilol-Teva est de longue durée. Il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l’être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d’une affection coronarienne.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II–IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
Maladies respiratoires chroniques obstructives.
Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés en raison de crises d’asthme, ces dernières étant survenues à la suite d’une dose unique).
Rhinite allergique.
Oedème de la glotte.
Coeur pulmonaire.
Syndrome du noeud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire).
Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHG).
Bloc AV des 2 et 3 degrés.
Bradycardie sévère (moins de 45–50 battements/min au repos).
Choc cardiogénique.
Infarctus du myocarde avec complications.
Insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
Acidose métabolique.
Administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO (à l’exception des substances inhibitrices de la MAO-B).
Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne.
Mises en garde et précautionsLes patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par Carvedilol-Teva qu’en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant.
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l’ECA, il convient d’utiliser Carvedilol-Teva avec prudence étant donné que les digitaliques et Carvedilol-Teva peuvent ralentir la conduction auriculo-ventriculaire et que Carvedilol-Teva peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir sous «Interactions»).
L’expérience thérapeutique étant insuffisante, il convient de ne pas utiliser Carvedilol-Teva dans les situations suivantes:
– chez les enfants,
– lors d’hypertension artérielle instable ou secondaire,
– lors d’angor instable,
– en cas de bloc de branche complet,
– lors de troubles de l’irrigation artérielle périphérique au stade terminal étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle chez ces patients,
– en présence d’un infarctus du myocarde récent,
– en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
– en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).
Sous traitement par des bêtabloquants, les patients ayant de graves réactions d’hypersensibilité ou se soumettant à un traitement de désensibilisation peuvent développer une sensibilité accrue aux allergènes ainsi que des réactions anaphylactiques sévères. Dans ces cas, la prudence est donc de rigueur.
Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvedilol-Teva y compris, qu’après évaluation attentive du rapport risque-bénéfice.
Si un traitement par Carvedilol-Teva devait être suspendu chez des hypertendus souffrant en même temps de coronaropathie, il est recommandé de réduire les doses par paliers comme pour tout médicament à propriétés bêtabloquantes.
Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par le carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de posologie ascensionnelle (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
Durant un traitement concomitant par des antagonistes du calcium de type vérapamil ou diltiazem ou par d’autres antiarythmiques, une surveillance attentive de la pression artérielle et de l’ECG s’impose (voir sous «Interactions»).
Chez les patients âgés, la première dose de carvédilol peut entraîner une chute prononcée de la pression artérielle.
Il est possible que sous l’effet du blocage bêta-adrénergique, le carvédilol masque les symptômes d’une hyperthyroïdie comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie.
Si, dans des cas exceptionnels justifiés, des substances aux propriétés bêtabloquantes (comme le carvédilol) et la clonidine devait être utilisés simultanément, l’administration de clonidine peut être arrêtée par paliers seulement quelque jours après que le traitement par le carvédilol a au préalable été terminé (voir «Interactions»).
En raison de la synergie des effets inotropes négatifs du carvédilol et des anesthésiques, une surveillance rigoureuse des signes vitaux est recommandée chez les patients qui se soumettent à une opération sous anesthésie générale (voir «Interactions»).
Chez les patients transplantés du coeur ou d’un rein qui ont reçu de la ciclosporine par voie orale, la concentration plasmatique de ciclosporine s’est élevée après le début d’un traitement par le carvédilol. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est donc recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d’ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence (voir la rubrique «Interactions»).
Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré. Il convient d’attirer l’attention des diabétiques sur le fait que Carvedilol-Teva peut masquer ou atténuer les symptômes d’une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l’insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l’insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s’imposer.
Chez les patients souffrant de claudication intermittente ou d’un syndrome de Raynaud, les symptômes peuvent s’aggraver.
Il faut envisager la possibilité d’une réduction du flux lacrymal chez les patients porteurs de lentilles de contact.
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, une aggravation de l’insuffisance ou une rétention liquidienne pendant la phase de posologie ascensionnelle de Carvedilol-Teva peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut augmenter la dose de diurétique et cesser d’augmenter la dose de Carvedilol-Teva jusqu’à ce que l’état du patient se soit stabilisé. Dans certains cas, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Carvedilol-Teva, voire d’arrêter le traitement (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque décompensée et présentant une pression artérielle basse (pression systolique <100 mm Hg), de troubles coronariens ou d’autres maladies vasculaires et/ou d’insuffisance rénale, une aggravation réversible de la fonction rénale a été observée sous carvédilol. Après l’arrêt du médicament, la fonction rénale s’est rétablie à son niveau initial. Chez les insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, il convient de surveiller la fonction rénale pendant la phase de posologie ascensionnelle et, en cas d’aggravation, de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.
Chez les patients présentant un phéochromocytome, il faut administrer un alphabloquant avant de prescrire un bêtabloquant. Bien que Carvedilol-Teva réunisse ces deux propriétés pharmacologiques, on ne dispose à l’heure actuelle d’aucune expérience en la matière. C’est pourquoi la prudence est de rigueur lors d’administration de Carvedilol-Teva à des patients présentant un phéochromocytome.
Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. On ne dispose d’aucune expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alphabloquante de Carvedilol-Teva puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par Carvedilol-Teva doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.
De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l’augmentation de la résistance des voies respiratoires peut entraîner une dyspnée. Carvedilol-Teva peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d’autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l’on administre Carvedilol-Teva, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l’inhibition d’agonistes bêta endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l’effet d’une augmentation de la résistance des voies respiratoires.
Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu’ils n’avaient besoin d’aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l’on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de posologie ascensionnelle (voir sous «Interactions»).
On peut administrer Carvedilol-Teva aux patients souffrant parallèlement d’insuffisance ventriculaire gauche et dont l’insuffisance cardiaque est déjà traitée par des digitaliques, des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l’ECA. Toutefois, étant donné que ces patients sont dépendants d’une certaine stimulation sympathomimétique pour le maintien de la circulation, il est recommandé de respecter les recommandations posologiques s’appliquant aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
Chez les insuffisants cardiaques diabétiques, le traitement par Carvedilol-Teva peut entraîner une aggravation de l’hyperglycémie, ce qui implique une intensification du traitement hypoglycémiant. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les valeurs de la glycémie lors de l’administration de Carvedilol-Teva, lorsque la posologie est ajustée ou lorsque le traitement par Carvedilol-Teva est interrompu.
Atteinte hépatique
Durant le traitement par le carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées qui ont été confirmées lors d’une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l’incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1% (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol, contre 0,9% (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par le carvédilol dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l’étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
Dans des études contrôlées sur l’insuffisance cardiaque chronique, l’incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l’étude en raison de troubles de la fonction hépatique.
L’atteinte hépatique s’est avérée être réversible et n’a entraîné que des symptômes cliniques minimes, que ce soit après traitement de brève durée ou après traitement à long terme. Aucun décès attribué à des troubles de la fonction hépatique n’a été signalé.
Dès les premiers symptômes/signes d’un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d’appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter le carvédilol et ne pas l’administrer de nouveau.
Il convient de faire les recommandations suivantes aux patients
Les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvedilol-Teva sans concertation avec leur médecin traitant;
les insuffisants cardiaques doivent consulter leur médecin dès qu’ils remarquent des signes ou des symptômes d’aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; les patients doivent s’asseoir ou s’allonger s’ils ressentent ces symptômes;
les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase de posologie ascensionnelle;
les patients doivent consulter leur médecin dès qu’ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de posologie ascensionnelle;
ils doivent prendre Carvedilol-Teva au cours des repas;
les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
les patients portant des lentilles de contact peuvent constater une réduction du flux lacrymal.
InteractionsLors de l’utilisation simultanée de Carvedilol-Teva et d’autres médicaments, il faut prendre en compte les interactions ci-après.
Interactions pharmacocinétiques
Le carvédilol est aussi bien un substrat qu’un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l’administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs et les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9 peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou pré-systémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n’est cependant pas exhaustive.
Digoxine: En cas de traitement associé avec la digoxine, une élévation de la concentration de digoxine peut survenir. Le carvédilol peut provoquer une augmentation cliniquement importante (60%) des concentrations plasmatiques maximales de la digoxine. L’AUC de la digitoxine est légèrement augmentée (+13%). Il est recommandé de déterminer les concentrations plasmatiques de digoxine et de digitoxine au début et à la fin d’un traitement par Carvedilol-Teva ainsi que lors des modifications de la posologie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d’un rein ou du coeur qui ont reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d’un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente l’absorption de la ciclosporine administrée per os en inhibant l’activité de la glycoprotéine P dans l’intestin. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10–20% s’est avérée nécessaire. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est donc recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d’ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rifampicine: Au cours d’une étude menée avec 12 volontaires sains, l’administration de rifampicine a abaissé les taux plasmatiques de ciclosporine, le plus vraisemblablement par l’induction de la glycoprotéine P, ce qui a entraîné une diminution de l’absorption intestinale du carvédilol et une diminution de son effet antihypertenseur.
Amiodarone: Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’amiodarone a diminué la clairance du S-carvédilol, vraisemblablement par l’inhibition du CYP2C9. La concentration plasmatique moyenne du R-carvédilol n’a pas été modifiée. Il existe par conséquent un risque potentiel de bloc renforcé des récepteurs β consécutif à l’élévation de la concentration plasmatique de S-carvédilol.
Fluoxétine: Au cours d’une étude randomisée avec protocole de cross-over portant sur 10 patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l’AUCmoyenne de l’énantiomère R(+). Aucune différence n’a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque.
Interactions pharmacodynamiques
Insuline et hypoglycémiants oraux: L’action de l’insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d’une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Digoxine: L’utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrioventriculaire (AV) (voir «Mises en garde et précautions»).
Verapamil, Diltiazem, amiodarone et autres antiarythmiques: Comme avec d’autres bêtabloquants, il convient de faire preuve de prudence dans l’emploi simultané d’antagonistes oraux du calcium de type vérapamil ou diltiazem et d’autres antiarythmiques, antiarythmiques car le risque de troubles de la conduction AV peut être accru par leur utilisation combinée. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par Carvedilol-Teva.
Substances qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d’une hypotension et/ou d’une bradycardie sévère.
Comme d’autres bêtabloquants, Carvedilol-Teva peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d’autres médicaments dont le profil d’action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.
Nifédipine: L’administration concomitante de nifédipine et de Carvedilol-Teva peut provoquer une forte chute tensionnelle.
Anticalciques (voir «Mises en garde et précautions»): Des cas isolés de troubles de la conduction AV (mettant dans de rares cas l’hémodynamique en danger) ont été observés lorsque le carvédilol a été administré en même temps que du diltiazem. Comme pour les autres substances aux propriétés bêtabloquantes, une surveillance de l’ECG et de la pression artérielle est recommandée lors de l’administration orale simultanée de carvédilol et d’anticalciques de type vérapamil ou diltiazem.
Clonidine: L’administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l’effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l’administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, la substance aux propriétés bêtabloquantes doit être arrêtée d’abord. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par Carvedilol-Teva a été arrêté quelques jours auparavant (voir sous «Mises en garde et précautions»).
La prise concomitante de Carvédilol et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque auriculo-ventriculaire.
Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine, par exemple) élèvent les concentrations plasmatiques de Carvédilol (AUC du carvédilol accrue de 30%).
Anesthésiques: Lors d’une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs de Carvedilol-Teva et des anesthésiques (voir «Mises en garde et précautions»).
AINS: L’utilisation simultanée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs adrénergiques bêta peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.
Bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta: Les bêtabloquants qui ne sont pas cardiosélectifs agissent à l’encontre des effets des bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta. Une surveillance soigneuse des patients est donc recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Anesthésie et chirurgie lourde
S’il faut poursuivre le traitement par Carvedilol-Teva pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d’une prudence toute particulière lors de l’utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l’éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l’hypotension.
Grossesse/AllaitementLes études pratiquées chez l’animal ont montré des effets indésirables sur le foetus (voir sous «Données précliniques») et l’on ne dispose d’aucune donnée concernant l’être humain. On a pu détecter la présence de Carvédilol dans le lait maternel chez l’animal. Pour ces raisons, Carvedilol-Teva ne doit pas être utilisé durant la grossesse et la période d’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEtant donné les effets indésirables possibles de Carvedilol-Teva (p.ex. vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d’augmentation de la posologie, lors de tout changement dans les médications concomitantes ainsi que lors de la consommation simultanée d’alcool.
Effets indésirablesLa tolérance du carvédilol a été évaluée chez plus de 2193 patients hypertendus dans le cadre d’études conduites aux Etats-Unis et chez 2976 patients dans des études internationales. Environ 36% de l’effectif total des patients traités ont reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois. De manière générale, le carvédilol a été bien toléré jusqu’à des doses quotidiennes de 50 mg. La plupart des effets indésirables signalés sous traitement par carvédilol ont été légers à modérés. Dans les études américaines contrôlées, où le carvédilol administré en monothérapie à raison de jusqu’à 50 mg de carvédilol (n= 1142) a été comparée à un placebo (n= 462), 4,9% des patients sous carvédilol ont arrêté le traitement, contre 5,2% des patients sous placebo. La principale cause de l’arrêt du médicament à l’étude a été l’hypotension (1% sous carvédilol contre 0% sous placebo). Dans les études contrôlées contre placebo conduites aux Etats-Unis, l’incidence de tous les effets indésirables recensés a augmenté parallèlement à l’augmentation de la dose de carvédilol. Cela a en particulier été confirmé pour l’effet indésirable «Vertiges», dont la fréquence est passée de 2% à 5% lors de l’augmentation de la dose quotidienne de 6,25 mg à 50 mg de carvédilol.
Le Tableau 1 énumère les effets indésirables survenus aux Etats-Unis dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur l’hypertension, et ce avec une incidence supérieure à 1% sans considération de cause. Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients du groupe traité que chez ceux du groupe placebo.
Tableau 1: Effets indésirables dans les études contrôlées contre placebo sur l’hypertension aux Etats-Unis; incidence ≥1%, sans considération de cause; taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables
Effets indésirables
------------------------------------------------------
Carvédilol Placebo
(n= 1142) (n= 462)
Incidence (%) Incidence (%)
Infections
Infections virales 1,8 1,3
------------------------------------------------------
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Thrombopénie 1,1 0,2
------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypertriglycéridémie 1,2 0,2
------------------------------------------------------
Troubles du système nerveux
Vertiges 6,2 5,4
Troubles du sommeil 1,6 0,6
Somnolence 1,8 1,5
Fatigue 4,3 3,9
------------------------------------------------------
Troubles cardiovasculaires
Bradycardie 2,1 0,2
Hypotension ortho-
statique 1,8 –
Oedèmes des extrémités 1,7 1,5
Oedèmes périphériques 1,4 0,4
------------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
médiastinaux
Rhinite 2,1 1,9
Pharyngite 1,5 0,6
Dyspnée 1,4 0,9
------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Douleurs abdominales 1,4 1,3
Diarrhée 2,2 1,3
------------------------------------------------------
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Blessures 2,9 2,6
------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
et des os
Dorso-lombalgies 2,3 1,5
------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires
Infections urinaires 1,8 0,6
Taux d’arrêt du traitement
------------------------------------------------------
Carvédilol Placebo
(n= 1142) (n= 462)
Arrêt du Arrêt du
traitement (%) traitement (%)
Infections
Infections virales – –
------------------------------------------------------
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Thrombopénie – –
------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypertriglycéridémie – –
------------------------------------------------------
Troubles du système nerveux
Vertiges 0,4 1,3
Troubles du sommeil – 0,2
Somnolence – –
Fatigue 0,3 0,2
------------------------------------------------------
Troubles cardiovasculaires
Bradycardie 0,4 –
Hypotension ortho-
statique 1,0 –
Oedèmes des extrémités 0,1 0,4
Oedèmes périphériques 0,2 –
------------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
médiastinaux
Rhinite – –
Pharyngite – –
Dyspnée 0,4 0,2
------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Douleurs abdominales 0,1 –
Diarrhée 0,1 –
------------------------------------------------------
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Blessures 0,1 –
------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
et des os
Dorso-lombalgies 0,1 –
------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires
Infections urinaires – –
Insuffisance cardiaque
La sécurité d’emploi du carvédilol a été évaluée à l’échelon mondial chez plus de 1900 patients souffrant d’insuffisance cardiaque, dont 1300 patients participant au programme d’étude aux Etats-Unis. 54% de l’effectif total des patients traités ont reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois et 20% pendant au moins 12 mois. Le profil de tolérance du carvédilol en termes d’«effets indésirables» chez les insuffisants cardiaques concorde aussi bien avec la pharmacologie de la substance qu’avec l’état de santé des patients. Dans le programme d’étude américain, où l’on a comparé des doses quotidiennes de carvédilol allant jusqu’à 100 mg (n= 765) avec un placebo (n= 437), 5,4% des patients sous carvédilol ont arrêté le traitement en raison des effets indésirables contre 8,0% des patients sous placebo.
Le Tableau 2 énumère les effets indésirables survenus aux Etats-Unis dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur l’insuffisance cardiaque chronique, et ce avec une incidence supérieure à 2% et indépendamment de la cause. Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients du groupe recevant le traitement véritable que chez ceux du groupe placebo. Les produits à l’étude (substance active ou placebo) ont été administrés pendant une période médiane de 6,33 mois, aussi bien aux patients du groupe carvédilol qu’à ceux du groupe placebo.
Tableau 2: Effets indésirables dans les études contrôlées contre placebo sur l’insuffisance cardiaque chronique (classes II–III de la NYHA) aux Etats-Unis; incidence ≥2%, sans considération de cause; taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables
Effets indésirables
------------------------------------------------------
Carvédilol Placebo
(n= 765) (n= 437)
Incidence (%) Incidence(%)
Infections
Infection du haut
appareil respiratoire 18,3 17,6
Fièvre 3,1 2,3
------------------------------------------------------
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Thrombopénie 2,0 0,5
Concentration accrue
de la substance 5,1 3,7
------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie 12,2 7,8
Prise de poids 9,7 6,9
Goutte 6,3 6,2
Augmentation de l’azote
uréique sanguin (BUN) 6,0 4,6
Augmentation de l’azote
non protéique (NPN) 5,8 4,6
Hypercholestérolémie 4,1 2,5
Déshydratation 2,1 1,6
Hypervolémie 2,0 0,9
------------------------------------------------------
Troubles du système nerveux
Vertiges 32,4 19,2
Céphalées 8,1 7,1
Douleurs 8,6 7,6
Fatigue 23,9 22,4
Sudation accrue 2,9 2,1
Paresthésies 2,0 1,8
------------------------------------------------------
Troubles oculaires
Troubles de la vision 5,0 1,8
------------------------------------------------------
Troubles cardiovasculaires
Bradycardie 8,8 0,9
Hypotension 8,5 3,4
Syncope 3,4 2,5
Hypertension 2,9 2,5
Bloc AV 2,9 0,5
Oedèmes généralisés 5,1 2,5
Oedèmes des extrémités 3,7 1,8
Oedème de la jambe 2,2 0,2
Aggravation de l’angor 2,0 1,1
------------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
médiastinaux
Sinusite 5,4 4,3
Bronchite 5,4 3,4
Douleur thoracique 14,4 14,2
Pharyngite 3,1 2,7
------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée 11,8 5,9
Nausées 8,5 4,8
Douleurs abdominales 7,2 7,1
Vomissements 6,3 4,3
------------------------------------------------------
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Blessures 5,9 5,5
Infections diverses 2,2 0,9
------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
et des os
Dorso-lombalgies 6,9 6,6
Arthralgies 6,4 4,8
Myalgies 3,4 2,7
------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires
Infections urinaires 3,1 2,7
Hématurie 2,9 2,1
Taux d’arrêt du traitement
------------------------------------------------------
Carvédilol Placebo
(n= 765) (n= 437)
Arrêt du Arrêt du
traitement traitement
(%) (%)
Infections
Infection du haut
appareil respiratoire – –
Fièvre – –
------------------------------------------------------
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Thrombopénie 0,1 –
Concentration accrue
de la substance – 0,2
------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie 0,1 –
Prise de poids 0,1 0,5
Goutte – –
Augmentation de l’azote
uréique sanguin (BUN) 0,3 0,2
Augmentation de l’azote
non protéique (NPN) 0,3 0,2
Hypercholestérolémie – –
Déshydratation – –
Hypervolémie – –
------------------------------------------------------
Troubles du système nerveux
Vertiges 0,4 –
Céphalées 0,3 –
Douleurs – 0,2
Fatigue 0,7 0,7
Sudation accrue – –
Paresthésies 0,1 –
------------------------------------------------------
Troubles oculaires
Troubles de la vision 0,1 –
------------------------------------------------------
Troubles cardiovasculaires
Bradycardie 0,8 –
Hypotension 0,4 0,2
Syncope 0,3 0,2
Hypertension 0,1 –
Bloc AV – –
Oedèmes généralisés – –
Oedèmes des extrémités – –
Oedème de la jambe 0,1 0,2
Angor instable – –
------------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
médiastinaux
Sinusite – –
Bronchite – 0,2
Douleur thoracique 0,1 –
Pharyngite – –
------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée 0,3 –
Nausées – –
Douleurs abdominales 0,3 –
Vomissements 0,1 –
------------------------------------------------------
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Blessures – –
Infections diverses – –
------------------------------------------------------
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif
et des os
Dorso-lombalgies – –
Arthralgies 0,1 0,2
Myalgies – –
------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires
Infections urinaires – –
Hématurie – –
Tableau 3: Effets indésirables dans l’étude multicentrique contrôlée contre placebo portant sur le traitement de l’insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA, COPERNICUS); incidence >2%, sans considération de cause
Carvédilol Placebo
(n= 1165) (n= 1133)
Arrêt du Arrêt du
traitement traitement
(%) (%)
Pourcentage de patients
avec au moins un effet
indésirable 75,7 75,4
-------------------------------------------------------
Infections
Infection 2,5 2,4
-------------------------------------------------------
Troubles de la circu-
lation sanguine et
lymphatique 6,0 4,6
Anémie 2,4 2,0
-------------------------------------------------------
Troubles endocriniens 2,8 2,2
Diabète sucré 2,0 1,7
-------------------------------------------------------
Troubles du métabolisme
et de la nutrition 32,1 29,4
Prise de poids 11,7 10,7
Oedèmes périphériques 7,0 6,4
Oedèmes généralisés 6,0 4,9
Hyperglycémie 4,5 3,3
Goutte 3,5 2,7
Hypokaliémie 2,5 3,4
Hyperkaliémie 3,3 1,9
Elévation du taux de
créatine 2,9 1,4
-------------------------------------------------------
Troubles de la vision 5,9 4,4
Troubles de l’accommoda-
tion visuelle 2,8 2,2
-------------------------------------------------------
Troubles du système
nerveux 29,9 24,1
Vertiges 24,1 16,8
Céphalées 4,8 3,0
Asthénie 10,9 9,4
-------------------------------------------------------
Troubles cardiovascu-
laires 54,5 53,3
Insuffisance cardiaque 26,0 31,5
Hypotension 13,9 8,2
Douleur thoracique 6,8 7,6
Bradykardie 10,3 2,7
Syncope 7,6 5,0
Angor 5,5 4,1
Fibrillation auriculaire 2,2 4,3
Tachycardie ventricu-
laire 1,6 3,9
Hypertension 2,6 2,2
Angor instable 2,0 2,7
Bloc AV du 1er degré 2,3 1,6
Troubles vasculaires
périphériques 1,6 2,4
Infarctus du myocarde 1,6 2,2
Fibrillation ventricu-
laire 1,0 2,1
Mort subite 3,9 6,1
-------------------------------------------------------
Troubles respiratoires,
thoraciques et/ou
médiastinaux 34,1 33,7
Infection des voies
respiratoires
supérieures 13,6 12,6
Dyspnée 11,2 11,0
Bronchite 5,2 4,5
Toux accrue 4,5 4,2
Oedème pulmonaire 3,5 4,1
Pneumopathie 4,0 3,2
Pneumonie 3,2 3,9
-------------------------------------------------------
Troubles gastrointesti-
naux 17,6 17,2
Diarrhée 4,8 3,1
Nausées 3,8 3,3
Douleurs abdominales 2,2 3,0
-------------------------------------------------------
Troubles rénaux et
urinaires 8,6 10,0
Insuffisance rénale 2,1 2,3
Infections urinaires 1,6 2,4
-------------------------------------------------------
Troubles cutanés et des
tissus sous-cutanés 7,1 6,9
Blessures accidentelles 1,7 2,0
-------------------------------------------------------
Troubles musculo-
squelettiques, du tissu
conjonctif et des os 5,5 5,3
Crampes musculaires 2,0 1,2
Douleurs des extrémités 2,1 2,5
Dorso-lombalgies 2,9 1,4
Tableau 4: Effets indésirables enregistrés lors des études sur l’hypertension et l’angor (n= 3014 patients) ainsi qu’après la commercialisation
Fréquence (%)
Infections
Symptômes pseudo-grippaux et douleurs
dans les membres 1,7
-------------------------------------------------------
Troubles du système nerveux
Céphalées 7,7
Sensation de vertige 7,4
Asthénie (y compris fatigue) 5,9
Humeur dépressive 0,5
Troubles du sommeil 0,5
Paresthésies 0,8
-------------------------------------------------------
Troubles oculaires
Troubles de la vision 0,6
Irritations oculaires 0,3
Diminution du larmoiement 0,3
-------------------------------------------------------
Troubles cardiovasculaires
Orthostatisme 2,6
Hypotension 1,3
Bradycardie 1,1
Angor 0,8
Syncopes (avant tout au début
du traitement) 0,6
Troubles de la circulation
périphérique (extrémités froides
et, rarement, oedèmes périphériques) 0,5
Bloc AV 0,1
-------------------------------------------------------
Troubles respiratoires, thoraciques et/ou
médiastinaux
Essoufflement 1,5
Nez bouché 0,9
Sécheresse buccale 0,6
-------------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux
Nausées 1,9
Diarrhée 1,1
Douleurs abdominales 0,9
Constipation 0,4
Vomissements 0,4
-------------------------------------------------------
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Exanthème allergique 0,2
Urticaire 0,1
Prurit 0,1
-------------------------------------------------------
Troubles rénaux et urinaires
Troubles de la miction 0,4
-------------------------------------------------------
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Troubles de la puissance sexuelle 0,2
Valeurs biologiques
Troubles hépato-biliaires: cas isolés d’augmentation des transaminases sériques.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: cas isolés de thrombopénie et de leucopénie.
En outre, les effets indésirables suivants ont été observés
Intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
dans des cas isolés, aggravation d’une insuffisance cardiaque préexistante,
dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir sous «Mises en garde et précautions»),
réactions analogues au lichen plan,
déclenchement ou aggravation d’un psoriasis,
syndrome de Stevens-Johnson (un seul cas).
Suite à la possibilité d’une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d’asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l’apparition d’un diabète sucré latent, l’aggravation d’un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des cas d’hypoglycémie ont été observés occasionnellement.
Expérience après l’introduction sur le marché
Des cas isolés d’incontinence urinaire ont été signalés chez les femmes; ils ont disparu après l’arrêt du traitement.
SurdosageUn surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque ainsi qu’un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.
Traitement
Outre les mesures appliquées en général, il faut surveiller et corriger le cas échéant les paramètres vitaux dans un centre de soins intensifs. Les mesures de soutien suivantes peuvent être appliquées:
Les patients doivent être placés en position couchée.
– Atropine: 0,5–2 mg par voie i.v. (en cas de bradycardie);
– glucagon: dose initiale de 1–10 mg par voie i.v., puis 2–5 mg/heure en perfusion continue, en vue de soutenir la fonction cardio-circulatoire;
– sympathomimétiques en fonction du poids corporel et de l’effet: dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline. Lorsqu’un effet inotrope positif est nécessaire, l’administration d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE) doit être considérée (p.ex. milrinone).
Si la vasodilatation périphérique prédomine dans le tableau clinique de l’intoxication, il est nécessaire d’administrer de la norfénéfrine ou de la noradrénaline sous surveillance continue des paramètres circulatoires. Une bradycardie réfractaire au traitement nécessite de recourir à un stimulateur cardiaque. En cas de bronchospasme, administrer des sympathicomimétiques bêta (sous forme d’aérosol et, si l’effet obtenu est insuffisant, également par voie i.v.) ou de l’aminophylline par voie i.v. En présence de crises convulsives, l’administration i.v. lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Remarque importante
Lors d’intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d’élimination et une redistribution de Carvedilol-Teva à partir des compartiments profonds.
Propriétés/EffetsCode ATC: C07AG02
Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d’élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R[+] et S[–]) présentent les mêmes propriétés alphabloquantes et antioxydatives. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.
Les études cliniques ont mis en évidence une diminution du stress oxydatif chez les patients sous traitement au long cours par le carvédilol grâce à la mesure de différents marqueurs.
L’action bêtabloquante n’est pas sélective pour les récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques et seul l’énantiomère S(–) lévogyre possède des propriétés bêtabloquantes.
Le carvédilol n’exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propranolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.
Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs alpha-1 adrénergiques. Le carvédilol atténue l’élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs α1-adrénergiques, mais toutefois pas l’élévation de la pression artérielle induite par l’angiotensine II.
Le carvédilol n’altère pas le profil lipidique. Le rapport normal entre lipoprotéines de haute densité et lipoprotéines de basse densité (HDL/LDL) n’est pas modifié.
Efficacité clinique
Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d’une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d’autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs alpha-1. La diminution de la pression artérielle ne s’accompagne pas d’une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s’observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par carvédilol, il a été montré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L’apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n’est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d’effort physique sont rares. L’effet antihypertensif à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.
Maladie coronarienne
Chez les patients coronariens, le carvédilol s’est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l’effort, de la durée de résistance à l’effort jusqu’à l’apparition d’un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu’à l’apparition d’une manifestation angineuse) et antiangineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur l’hémodynamique en phase aiguë ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l’activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.
Pharmacodynamique et études cliniques dans l’indication «Traitement de l’insuffisance cardiaque légère à sévère»
Les causes des effets positifs du carvédilol lors d’insuffisance cardiaque n’ont pas pu être établies. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au status initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d’insuffisance cardiaque des classes II–IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l’index systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué l’effet hémodynamique après 12–14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l’index systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d’insuffisance cardiaque des classes II–III de la NYHA, traités pendant 26–52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d’éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d’éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d’éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
Un programme américain stratifié d’études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d’insuffisance cardiaque des classes II–III de la NYHA et présentant une fraction d’éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l’étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l’ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu, contrôlée contre placebo, a englobé 415 patients souffrant d’insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l’on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours du traitement en double insu d’une durée de 6–12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.
Dans chaque étude, un premier paramètre d’évaluation majeur était soit la progression de l’insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l’effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n’a constitué un paramètre d’évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d’entre elles. D’autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l’ensemble des décès ainsi que sur l’ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations nécessitées par l’état cardiovasculaire. Dans les situations où le paramètre d’évaluation primaire d’une étude n’a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaise ont été les suivants:
Réduction de la progression de l’insuffisance cardiaque
Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour paramètres d’évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l’augmentation de la médication par suite d’insuffisance cardiaque. La progression de l’insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p= 0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.
Dans l’étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18–24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D’un point de vue statistique, les résultats de l’étude australo/néo zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
Mesures fonctionnelles
Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n’a constitué un paramètre d’évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un paramètre d’évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l’amélioration de la classe NYHA. L’épreuve d’effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d’elles un effet significatif n’a été établi.
Mesures subjectives
La qualité de vie, telle qu’elle a été déterminée au moyen d’un questionnaire standardisé (paramètre d’évaluation primaire dans une étude), n’a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s’était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.
Etudes relatives à l’insuffisance cardiaque sévère
Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, ayant la mortalité comme paramètre d’évaluation (COPERNICUS), 2289 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d’origine ischémique ou non ischémique, qui recevaient un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
Les patients souffraient d’un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d’éjection moyenne de 19,8% dans le groupe placebo et de 19,9% dans le groupe carvédilol.
La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p= 0,00013). La survenue d’une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).
Résultats de l’étude COPERNICUS
Les critères d’évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisation pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisation sans considération de cause» ont témoigné de valeurs systématiquement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).
L’incidence des effets indésirables sévères pendant l’étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l’insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L’incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l’insuffisance cardiaque pendant l’étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).
PharmacocinétiqueAprès administration orale, le carvédilol est rapidement absorbé. Le carvédilol est un substrat du transporteur d’efflux intestinal appelé glycoprotéine P qui joue un rôle important pour la biodisponibilité de certains médicaments.
Les pics plasmatiques sont atteints au bout d’environ 1–2 heures. En raison du métabolisme marqué lors du premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est de l’ordre de 25% (12–49%). L’extraction de premier passage est stéréospécifique: la biodisponibilité de l’énantiomère R (activité alpha-1 bloquante) est à peu près 2,5 fois plus élevée que celle de l’énantiomère S (activité bêtabloquante et alpha-1 bloquante).
La biodisponibilité n’est pas modifiée par l’ingestion simultanée d’aliments, mais la tmax est retardée.
Carvedilol-Teva est hautement lipophile.
Lorsque l’utilisation du produit est conforme aux prescriptions, une accumulation de Carvedilol-Teva lors de traitement continu est improbable.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VDss) est de l’ordre de 2 l/kg. Le carvédilol est lié à 98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l’être humain, le carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.
Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. L’énantiomère R est métabolisé de façon prépondérante par le CYP2D6 et le CYP1A2 alors que l’énantiomère S est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une plus faible mesure par le CYP2D6. Les autres isoenzymes du CYP450 impliqués dans le métabolisme du carvédilol comprennent le CYP3A4, le CYP2E1 et le CYP2C19.
La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
L’énantiomère R est métabolisé de façon prépondérante par hydroxylation.
Chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 (de type spartéine/débrisoquine), une élévation de la concentration plasmatique de carvédilol peut se produire, avant tout pour l’énantiomère R, ce qui entraîne un accroissement de l’activité du bloc α.
Sous l’effet d’une déméthylation et d’une hydroxylation au niveau de l’anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l’animal, le 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol a en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par comparaison avec le carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d’une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l’activité à cet égard est 30–80 fois plus élevée que celle du carvédilol.
Elimination
Après administration orale, la demi-vie d’élimination du carvédilol est de l’ordre de 6–10 heures. La clairance plasmatique est d’environ 590 ml/min. L’excrétion est essentiellement biliaire et dans les selles. Dans l’urine, moins de 2% sont éliminés sous forme inchangée et environ 15% sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l’autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.
Aucun changement significatif concernant la demi-vie d’élimination ou la concentration plasmatique maximale n’est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l’AUC de 40–50%. L’élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d’hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1–5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n’a plus pu été décelée dans le plasma.
Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L’effet antihypertensif est comparable à l’effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n’est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
Les connaissances acquises lors d’études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d’ischémie silencieuse.
Insuffisants hépatiques
Chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, la disponibilité systémique du médicament est jusqu’à 80% plus élevée en raison du faible effet de premier passage. Par conséquent, le carvédilol est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une atteinte hépatique manifeste sur le plan clinique (voir sous «Contre-indications»).
Patients insuffisants cardiaques
Au cours d’une étude conduite avec 24 patients insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.
Patients âgés
La pharmacocinétique du carvédilol est influencée par l’âge des patients. La concentration plasmatique du carvédilol est d’environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l’AUC peuvent être augmentées; une adaptation de la posologie s’avère alors nécessaire.
Enfants et adolescents
On ne dispose que de données limitées concernant la pharmacocinétique du carvédilol chez les patients de moins de 18 ans.
Diabétiques
Chez les hypertendus atteints de diabète sucré non insulinodépendant, la carvédilol n’a eu aucun effet sur la glycémie à jeun, sur la glycémie postprandiale et sur l’hémoglobine glycosylée HbA. Une modification posologique des antidiabétiques n’est donc pas nécessaire.
Chez les patients atteints de diabète sucré non insulinodépendant, le carvédilol n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques présentant une diminution de la réponse à l’insuline (syndrome X), le carvédilol a légèrement amélioré la sensibilité à l’insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez les hypertendus atteints de diabète sucré non insulinodépendant.
Données précliniquesLe carvédilol n’a pas révélé d’effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l’homme [MRHD]).
Le carvédilol s’est avéré être non mutagène au cours des tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L’administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l’homme [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l’accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38–100 fois la MRHD).
Remarques particulièresLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
A conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage d’origine, afin de protéger le contenu de la lumière.
Numéro d’autorisation57785 (Swissmedic).
PrésentationCarvedilol-Teva cpr 6,25 mg 14 (sécables). (B)
Carvedilol-Teva cpr 12,5 mg 30 (sécables). (B)
Carvedilol-Teva cpr 12,5 mg 100 (sécables). (B)
Carvedilol-Teva cpr 25 mg 30 (sécables). (B)
Carvedilol-Teva cpr 25 mg 100 (sécables). (B)
Titulaire de l’autorisationTeva Pharma AG, 4052 Basel.
Mise à jour de l’informationFévrier 2010.
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