AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Nikotinsäure, Laropiprant.
Hilfsstoffe: Hypromellose, kolloidales Siliciumdioxid, Na­triumstearylfumarat, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactosemonohy­drat und Magnesiumstearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zweischichttablette mit 1 g Nikotinsäure, die retardiert freigesetzt wird, und 20 mg Laropiprant.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der kombinierten Dyslipidämie (Typ IIa und IIb nach Frederickson) und der primären Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) bei Patienten, deren erhöhte Gesamtcholesterin- (TC-), LDL-Cholesterin-, Apo B- und Triglyceridwerte sowie erniedrigte HDL-Cholesterinwerte sich durch eine Diät und körperliche Aktivität alleine nicht kontrollieren lassen. Tredaptive kann in Kombination mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Statinen) oder als Monotherapie angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Einnahme von Tredaptive erfolgt abends mit einer Mahlzeit oder vor dem Zubettgehen nach einem fettarmen Imbiss (z.B. einem Apfel, einem fettarmen Joghurt, einer Scheibe Brot). Die Anfangsdosis liegt bei einer Tablette einmal täglich. Es wird empfohlen, nach vier Wochen eine Erhaltungsdosis von 2 g/40 mg (2 Tabletten) einmal täglich zu verabreichen. Tagesdosen von über 2 g/40 mg wurden nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden.
Die Tabletten sollten ganz geschluckt werden. Um die verzögerte Freisetzung zu gewährleisten, dürfen die Tabletten vor dem Schlucken nicht geteilt, zerbrochen, zerdrückt oder zerkaut werden. Um das Auftreten eines möglichen Flushings zu vermindern, sollte der Konsum von Alkohol, von Heissgetränken oder stark gewürzten Speisen zum Zeitpunkt der Arzneimitteleinnahme vermieden werden.
Falls die Einnahme von Tredaptive über einen Zeitraum von <7 aufeinander folgenden Tagen unterbrochen wurde, können die Patienten die Behandlung mit der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufnehmen. Wurde die Einnahme von Tredaptive während ≥7 aufeinander folgenden Tagen unterbrochen, ist die Behandlung zunächst mit einer Ta­blette täglich über eine Woche wieder aufzunehmen, bevor zur Einnahme der Erhaltungsdosis von 2 g/40 mg (zwei Tabletten täglich) übergegangen wird.
Patienten, die von einer Behandlung mit einem Nikotinsäurepräparat mit verzögerter Freisetzung in einer Tagesdosis von 2 g umgestellt werden, können die Behandlung mit Tredaptive mit 2 Tabletten täglich beginnen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Tredaptive bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht wurden, ist eine Behandlung mit Tredaptive nicht empfohlen.
Leberinsuffizienz
Die Anwendung von Tredaptive bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Tredaptive ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen kontraindiziert.
Niereninsuffizienz
Die Anwendung von Tredaptive bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Nikotinsäure und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, ist Tredaptive bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vorsichtig anzuwenden. Unter der Behandlung sollte die Nierenfunktion periodisch kontrolliert werden.
Gleichzeitige Therapie
Tredaptive kann zur Steigerung des lipidverändernden Effekts mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) kombiniert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe;
Leberfunktionsstörung oder persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen;
aktives Magengeschwür;
arterielle Blutungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leber
Bei Patienten, deren Behandlung von einem nichtretardierten Nikotinsäurepräparat auf ein Nikotinsäurepräparat mit verzögerter Freisetzung umgestellt wurde, ist es unter äquivalenten Dosen zu schwerer Lebertoxizität einschliesslich fulminanter Lebernekrose gekommen. Daher sollte bei Patienten, die eventuell von einem nichtretardierten Nikotinsäurepräparat auf Tredaptive wechseln, die Behandlung mit einer Dosis von 1 g/20 mg pro Tag eingeleitet werden.
Die Behandlung mit Tredaptive sollte bei Patienten, welche grössere Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben, vorsichtig erfolgen. Bei Leberfunktionsstörung oder persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist die Behandlung mit Tredaptive kontraindiziert.
Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn sowie alle sechs bis zwölf Wochen im ersten Jahr und anschliessend in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) Leberfunktionstests durchzuführen. Im Fall eines Anstiegs der Transaminasen sollte die Behandlung abgebrochen und die Patienten bis zur Normalisierung der Werte beobachtet werden.
Skelettmuskulatur
Myopathie und Rhabdomyolyse sind bekannte unerwünschte Wirkungen von lipidsenkenden Arzneimitteln. Die Kombination von Nikotinsäure in hohen Dosen (≥1 g/Tag) und HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) wurde in seltenen Fällen mit Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.
Bei einer Kombinationstherapie mit Statinen und Tredaptive sollten die Patienten während der ersten Behandlungsmonate und wenn die Dosis eines der beiden Arzneimittel gesteigert wird, engmaschig auf entsprechende Zeichen und Symptome einer Muskelerkrankung wie Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche hin beobachtet werden. Periodische Bestimmungen der Kreatinkinase im Serum sollten durchgeführt werden.
In einer laufenden klinischen Outcome Studie zeigte eine Interimsanalyse durch ein unabhängiges Safety Monitoring Committee, dass die Myopathieinzidenz bei chinesischen Patienten, die mit Tredaptive plus Simvastatin 40 mg behandelt wurden, höher war als erwartet.
Deshalb sollte die Behandlung von chinesischen Patienten mit Tredaptive zusammen mit Simvastatin oder Ezetimibe/Simvastatin (speziell Dosierungen von 40 mg oder höher) mit Vorsicht erfolgen. Da das Risiko einer Myopathie bei Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Tredaptive zusammen mit Simvastatin 80 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/80 mg bei chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob bei anderen asiatischen Patienten ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Tredaptive mit Simvastatin oder Ezetimibe/Simvastatin besteht.
Blutglucosespiegel
Patienten mit Diabetes mellitus oder abnormer Glucosetoleranz sollten einem engmaschigen Monitoring unterzogen werden. Gegebenenfalls ist eine Anpassung der Diät und/oder blutzuckersenkenden Therapie erforderlich.
Akutes Koronarsyndrom
Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder in der Akutphase eines Myokardinfarkts ist Vorsicht geboten, vor allem wenn die Patienten zugleich vasoaktive Substanzen erhalten, etwa Nitrate, Calciumkanalblocker oder adrenerge Blocker.
Blutgerinnung
Nikotinsäure kann die Thrombozytenzahl und die Prothrombinzeit beeinflussen. Patienten, die sich einer Operation unterziehen, müssen sorgfältig untersucht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tredaptive mit Antikoagulantien ist Vorsicht geboten. Bei Patienten unter Antiko­agulation sind Prothrombinzeit und Thrombozytenzahl engmaschig zu überwachen.
Patienten, welche Tredaptive gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Harnsäurespiegel
Erhöhte Harnsäurespiegel sind bei Tredaptive-Therapie aufgetreten. Eine Überwachung von Patienten mit einer Prädisposition zu Gicht wird empfohlen.

Interaktionen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Nikotinsäure
Anionenaustauscherharze: Da eine Koapplikation von Anionenaustauscherharzen die Bioverfügbarkeit von sauren Substanzen wie Nikotinsäure verringern kann, ist Tredaptive vorzugsweise >1 Stunde vor oder >4 Stunden nach Einnahme eines Anionenaustauscherharzes anzuwenden.
Wirkungen von Nikotinsäure auf andere Arzneimittel
Antihypertensiva: Nikotinsäure kann die Effekte von Ganglienblockern und vasoaktiven Substanzen verstärken, mit der möglichen Folge einer orthostatischen Hypotonie.
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei Komedikation mit Tredaptive können unerwünschte Wirkungen auf die Skelettmuskulatur auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Skelettmuskulatur»).
Wirkungen von Laropiprant auf andere Arzneimittel
Midazolam: Obwohl Laropiprant kein CYP3A4-Induktor bzw. -Inhibitor ist, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Laropiprant und Midazolam (einem sensitiven CYP3A4 Substrat) Vorsicht geboten, da die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten bei Komedikation um das 2-Fache erhöht ist.
Andere Arzneimittel: Laropiprant hat keine klinisch bedeutsamen Effekte auf die Pharmakokinetik von Substraten der CYP-Isoenzyme wie Simvastatin und orale Kontrazeptiva (CYP3A4), Warfarin (CYP2C9) oder Rosiglitazon (CYP2C8) und auf die Pharmakokinetik des humanen p-Glykoprotein-Substrats Digoxin.
Acetylsalicylsäure und Clopidogrel: In einer klinischen Studie bei dyslipidämischen Patienten, welche sowohl Acetylsalicylsäure als auch Clopidogrel erhielten, führte Laropiprant zu einer vorübergehenden (4 Stunden nach Einnahme) Hemmung der Thrombozytenfunktion in vivo (gemessen anhand von Blutungszeit und Thrombozytenaggregationsstudien), hatte jedoch nur einen geringen Effekt über das gesamte Dosierungsintervall hinweg. Patienten, welche Tredaptive gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel erhalten, sollten engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Tredaptive sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Nikotinsäure erwies sich bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag bzw. bei Kaninchen in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag nicht als teratogen. Das entspricht bis zum 253- und 104-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive.
Bei oralen Dosen von 1’000 mg/kg/Tag wurde bei Ratten eine leichte Verminderung der mittleren maternalen Gewichtszunahme und des fetalen Körpergewichts, eine leicht verminderte Ossifikation der sakrokaudalen Wirbel, sowie eine erhöhte Inzidenz von unvollständiger Ossifikation der Halswirbel, der Sternebrae und des Hyoids bei den Feten beobachtet. Das entspricht mindestens dem 959-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive. Bei oralen Dosen von 900 mg/kg/Tag wurden bei Kaninchen ähnliche behandlungsbezogene Veränderungen beobachtet. Das entspricht mindestens dem 629-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive.
Laropiprant erwies sich bei Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. bei Kaninchen in Dosen von bis zu 125 mg/kg/Tag nicht als teratogen. Bei oralen Dosen von 400 mg/kg/Tag wurde bei Ratten eine leichte Verminderung der mittleren maternalen Gewichtszunahme und des fetalen Körpergewichts, ein geringer Anstieg der Mortalität unter den Jungtieren sowie eine erhöhte Inzidenz von überzähligen Rippen und unvollständiger Verknöcherung der Sternebrae bei den Feten beobachtet.
Stillzeit
Tredaptive sollte bei stillenden Frauen nicht gegeben werden.
Es wurden keine Tierstudien zur Applikation von Tredaptive während der Laktation durchgeführt. Über einen Übertritt von Nikotinsäure in die Muttermilch beim Menschen wurde berichtet. In Studien an Ratten wurde Laropiprant in der Milch nachgewiesen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Flushing ist die häufigste Nebenwirkung von lipid-modifizierenden Dosen von Nikotinsäure. Flushingsymptome sind im Bereich von Kopf, Hals und Oberkörper am deutlichsten ausgeprägt.
In klinischen Studien (N= 2’548) wurde bei 12,3% der Patienten unter Tredaptive über Flushingsymptome berichtet. In diesen Studien lag der Prozentsatz der Patienten, welche die Studien wegen Flushingsymptomen jeglicher Art (Rötung, Wärme, Juckreiz und Kribbeln) abbrachen, bei 7,2%.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in Verbindung mit Tredaptive werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1’000, <1/100, selten: ≥1/10’000, <1/1’000, sehr selten: <1/10’000. Zusätzlich sind Klasseneffekte von Nikotinsäurepräparaten und Nebenwirkungen nach der Markteinführung mit Tredaptive oder anderen Nikotinsäurepräparaten (mit oder ohne Statine) mit der Angabe «Häufigkeit unbekannt» aufgeführt.
Infektionen und Infestationen
Unbekannt: Rhinitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: erniedrigte Thrombozytenzahl.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (mit multiplen Symptomen, zu welchen Angioödem, Pruritus, Erythem, Parästhesien, Ohnmacht, Erbrechen, Urtikaria, Flush, Dyspnoe, Übelkeit, Harn- und Stuhlinkontinenz, kalter Schweiss, Zittern, Schüttelfrost, erhöhter Blutdruck, Schwellung der Lippen, brennendes Gefühl an der Haut, Arthralgie, geschwollene Beine und Tachykardie gehören können).
Unbekannt: anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeitsreaktion Typ I.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhungen des Nüchternblutzuckers.
Unbekannt: verminderte Glukosetoleranz, Gicht.
Psychiatrische Störungen
Unbekannt: Angstgefühl, Schlaflosigkeit.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien.
Unbekannt: Migräne, Synkope.
Augenleiden
Unbekannt: zystoides Makulaödem, toxische Amblyopie.
Funktionsstörungen des Herzens
Unbekannt: Vorhofflimmern und anderen kardiale Arrhythmien, Palpitationen, Tachykardie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Flush (12,3%).
Unbekannt: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Unbekannt: Dyspnoe.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.
Unbekannt: Bauchschmerzen, Ödem in der Mundhöhle, Aufstossen, peptisches Ulkus.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥3× ULN in Folge).
Gelegentlich: Erhöhungen des Gesamt-Bilirubin.
Unbekannt: Gelbsucht.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Erythem, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria.
Unbekannt: Acanthosis nigricans, trockene Haut, Hyperpigmentierung, makulärer Ausschlag, Schwitzen (nachts oder kalter Schweiss), vesikulärer oder vesikulobullöser Ausschlag.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich: Erhöhungen von CK (≥10× ULN).
Unbekannt: Muskelschwäche, Myalgie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Hitzegefühl.
Unbekannt: Asthenie, Schüttelfrost, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, Schmerz, peripheres Ödem.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhungen der Harnsäure.
Gelegentlich: erniedrigtes Phosphat, Erhöhungen der LDH, Erhöhungen der Amylase.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen zu ergreifen. Es wurden Fälle einer Überdosierung gemeldet, wobei sich die eingenommene Höchstdosis von Tredaptive auf 5 g/100 mg belief. Alle Patienten haben sich ohne Folge­erscheinungen wieder erholt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AD52
Wirkmechanismus
Nikotinsäure
Nikotinsäure ist ein wasserlösliches Vitamin des B-Komplexes, das natürlicher Bestandteil vieler Nahrungsmittel ist. Der Wirkungsmechanismus, über den die Nikotinsäure das Plasmalipidprofil verändert, ist noch nicht vollständig geklärt. Jedoch ist bekannt, dass Nikotinsäure die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe hemmt und vorübergehend deren Plasmakonzentration senkt. Da weniger freie Fettsäuren in die Leber transportiert werden, werden weniger zu Triglyceriden verestert und anschliessend in VLDL inkorporiert. Das kann zu einer verringerten VLDL-Cholesterin- und LDL-Cholesterin-Bildung führen. Durch eine Steigerung der Lipoprotein-Lipaseaktivität kann Nikotinsäure die Eliminationsrate von Triglycerid-reichen Chylomikronen aus dem Plasma steigern. Nikotinsäure scheint die fäkale Exkretion von Fetten, Sterolen und Gallensäure nicht zu beeinflussen.
Laropiprant
Das mit Nikotinsäure assoziierte Flushing wird vorwiegend über eine Freisetzung von Prostaglandin D 2 (PGD 2 ) in der Haut vermittelt, welches über den PGD 2 -Rezeptor (DP 1 ) vasodilatatorisch wirkt. Genetische und pharmakologische Studien mit Tiermodellen haben ergeben, dass der DP 1 -Rezeptor, nicht jedoch DP 2 -Rezeptor, bei der Nikotinsäure-induzierten Vasodilatation eine zentrale Rolle spielt. Laropiprant ist ein selektiver DP 1 -Rezeptor-Antagonist.
Pharmakodynamik
In der empfohlenen Erhaltungsdosis führt Nikotinsäure (nicht aber Nikotinamid) zu einer klinischen Reduktion des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL, von LDL und der Triglyzeride bei einem gleichzeitigen Anstieg von HDL. Zusätzlich zur oben erwähnten Absenkung der LDL-Spiegel bewirkt Nikotinsäure eine Verschiebung des LDL-Verteilungsmusters von kleinen, dichten LDL-Partikeln (hochatherogenes Lipoprotein) hin zu grösseren, weniger dichten LDL-Partikeln (weniger atherogen).
Der HDL-Anstieg geht auch mit einer Verschiebung der Verteilung der HDL-Subfraktionen einher und führt zu einem Anstieg des Verhältnisses HDL2 zu HDL3, wobei für die protektive Wirkung von HDL hauptsächlich HDL2 verantwortlich ist. Darüber hinaus erhöht Nikotinsäure die Serumspiegel von Apolipoprotein A1 (Apo A1), einem der zwei Haupt-Lipoproteine von HDL, und verringert die Konzentration von Apolipoprotein B-100 (Apo B), der Hauptproteinkomponente der VLDL- sowie von LDL-Fraktionen, die für ihre wichtige Rolle bei der Atherogenese bekannt sind. Die Serumspiegel von Lipoprotein a (Lp[a]), das eine grosse Homologie zu LDL aufweist und das als unabhängiger Risikofaktor für eine koronare Herzerkrankung gilt, werden durch Nikotinsäure ebenfalls deutlich reduziert.
Klinische Wirksamkeit
Unter Behandlung mit Tredaptive 2 g/40 mg mit oder ohne Statin im Vergleich zu Placebo wurden die Werte von LDL-Cholesterin (–18,9% vs. –0,5%), Triglyzeriden (–21,7% vs. 3,6%), des LDL-C:HDL-C-Quotienten (–28,9% vs. 2,3%), von non-HDL-Cholesterin (–19,0% vs. 0,8%), Apo B (–­16,4% vs. 2,5%), Gesamtcholesterin (–9,2% vs. –­0,6%), Lp(a) (–17,6% vs. 1,1%), des Gesamtcholesterin:HDL-C-Quotienten (–21,2% vs. 1,9%) im Vergleich zum Ausgangswert signifikant gesenkt bzw. die Werte von HDL-Cholesterin (18,8% vs. –1,2%) und Apo A1 (11,2% vs. 4,3%) signifikant erhöht. Insgesamt waren die Behandlungseffekte auf alle Lipidparameter in allen untersuchten Subgruppen konsistent. Patienten unter Tredaptive, Nikotinsäure mit verzögerter Freisetzung (eine Komponente von Tredaptive) oder Placebo erhielten auch Statine (29% Atorvastatin [5–80 mg], 54% Simvastatin [10–80 mg], 17% andere Statine [2,5–180 mg] [Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Lovastatin]), von denen wiederum 9% zusätzlich Ezetimibe [10 mg] einnahmen. Die Wirksamkeit auf die Lipide unter Monotherapie mit Tredaptive war der als Zusatztherapie zu einer laufenden Statintherapie mit oder ohne Ezetimibe ähnlich.
Die Placebo-adjustierten Ansprechraten für LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeride waren bei Frauen offenbar höher als bei Männern und bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).
Eine multizentrische, doppelblinde, zwölfwöchige faktorielle Studie wurde jeweils für 4 Wochen mit Tredaptive 1 g/20 mg in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein oder Tredaptive 1 g/20 mg allein durchgeführt, wobei die Werte von LDL-Cholesterin (entsprechend –44,2%, –37,4%, –8,2%), Triglyzeriden (entsprechend –25,8%, –15,7%, –18,7%), Gesamt-Cholesterin (entsprechend –27,9%, –25,8%, –4,9%) signifikant gesenkt und die Werte von HDL-Cholesterin (entsprechend 19,2%, 4,2%, 12,5%) signifikant erhöht wurden.
Bei den Patienten unter Tredaptive 2 g/40 mg mit Simva­statin wurden im Vergleich zu Simvastatin allein oder zu Tredaptive 2 g/40 mg allein in 12 Wochen die Werte von LDL-Cholesterin (–47, 9%, –37,0%, –17,0%), Triglyzeriden (–33,3%, –14,7%, –21,6%), Apo B (–41,0%, –28,8%, –­17,1%) und Gesamtcholesterin (–29,6%, –24,9%, –­9,1%) sowie des LDL-C:HDL-C-Quotienten (–57,1%, –­39,8%, –31,2%), von non-HDL-Cholesterin (–45,8%, –­33,4%, –18,1%), des Gesamtcholesterin:HDL-C-Quotienten (–43,0%, –28,0%, –24,9%) signifikant gesenkt sowie die Werte von HDL-Cholesterin (27,5%, 6,0%, 23,4%) signifikant erhöht. Eine weitere Analyse zeigte, dass Tredaptive 2 g/40 mg mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein die Werte von Apo A1 signifikant erhöhte (8,6%, 2,3%) und von Lp(a) signifikant (–19,8%, 0,0%) senkte.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tredaptive in Kombination mit Simvastatin >40 mg wurde in dieser Studie nicht untersucht.
Flush: In zwei grossen klinischen Studien zur Messung der von Patienten berichteten Flushsymptome kam es bei Patienten unter Tredaptive zu weniger Flushepisoden als bei Patienten unter Nikotinsäure (Retardformulierung). Im Verlauf der Therapie im Rahmen der ersten Studie (24 Wochen) nahm die Häufigkeit von mässig starken oder starken Flushepisoden unter Tredaptive ab und sank auf Placeboniveau, während sie bei Patienten unter Nikotinsäure mit verzögerter Freisetzung (eine Komponente von Tredaptive) konstant blieb (nach Woche 6).
Die Wirksamkeit von Laropiprant auf Flush wurde nicht länger als 24 Wochen nachgewiesen.
In der zweiten Studie (16 Wochen), in der Acetylsalicylsäure erlaubt war, war die Anzahl der Tage pro Woche, an denen es zu moderaten oder grösseren Flushepisoden kam, bei Patienten unter Tredaptive signifikant niedriger als unter einer anderen Retardformulierung von Nikotinsäure (Retardpräparat als 12-wöchige mehrstufige Titration von 500 mg auf 2 g) (p <0,001).
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 32 Wochen, in welcher die Auswirkungen des Absetzens von Laropiprant nach chronischer Behandlung mit Tredaptive untersucht wurden, wurden dyslipidämische Patienten zu einem von drei Arme randomisiert: Tredaptive 1 g/20 mg für 4 Wochen gefolgt von 2 g/40 mg für 28 Wochen; Tredaptive 1 g/20 mg für 4 Wochen, 2 g/40 mg für 16 Wochen, gefolgt von 2 g retardiertem Niacin alleine für 12 Wochen; oder Placebo. Patienten, bei denen die Laropiprant Komponente von Tredaptive nach 20 Wochen abgesetzt wurde, verspürten in Bezug auf Frequenz (primärer Endpunkt: Anzahl Tage pro Woche mit mässigem oder stärkerem Flush, p <0,001) und Inzidenz (Prozent Patienten mit mässigem oder stärkerem Flush, p <0,001) signifikant mehr Flush, nachdem Laropiprant abgesetzt wurde als Patienten, welche die Einnahme von Tredaptive über die gesamte Studiendauer fortführten. Während der 12-wöchigen Periode des verblindeten Absetzens von Laropiprant, verspürten 51% der Patienten, bei welchen Laropiprant abgesetzt wurde (retardiertes Niacin alleine) leichten oder keinen Flush, im Vergleich zu ungefähr 80% der Patienten, bei welchen weiter mit Tredaptive behandelt wurde und 91% der Patienten unter Placebo.

Pharmakokinetik

Nikotinsäure
Absorption
Nach oraler Gabe von 2 Tabletten Tredaptive entsprechend 2 g retardierter Nikotinsäure zu einer Mahlzeit betragen T max 4 Stunden, AUC 0-unendl. ungefähr 58,0 µmol/l · h und C max rund 20,2 µmol/l. Die Bioverfügbarkeit (mit oder ohne Nahrung) beträgt mindestens 72%. Die orale Bioverfügbarkeit von Nikotinsäure wird durch Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit nicht beeinflusst.
Distribution
Nikotinsäure wird zu weniger als 20% an Serumproteine gebunden.
Metabolismus
Nikotinsäure durchläuft einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus über zwei von Dosis und Dosisrate abhängige Stoffwechselwege. Der erste führt zur Bildung von Nikotinamidadenindinucleotid (NAD) und Nikotinamid. Beim Menschen wird Nikotinamid weiter vorwiegend zu N-Methylnikotinamid (MNA) und N-Methyl-2-Pyridon-5-Carboxamid (2PY) metabolisiert. Über den zweiten Stoffwechselweg kommt es zur Bildung von Nikotinursäure (NUA) durch Konjugation mit Glycin. Bei niedrigen Nikotinsäuredosen oder geringeren Resorptionsraten herrscht der erste Stoffwechselweg vor. Bei höheren Dosen oder Resorptionsraten hingegen erreicht aufgrund der Sättigbarkeit des NAD-Stoffwechselweges eine zunehmende Fraktion der oralen Dosis den Blutstrom unverändert als Nikotinsäure. Der über die Glycinkonjugation führende Stoffwechselweg ist sättigbar.
Elimination
Nikotinsäure wird vorwiegend über den Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist nicht bekannt.
Laropiprant
Absorption
Nach oraler Einnahme von 2 Tabletten Tredaptive entsprechend einer Laropiprantdosis von 40 mg zu einer Mahlzeit wurde Laropiprant rasch mit einer T max von 1 Stunde resorbiert, wobei die mittlere AUC 0-unendl. bei etwa 13 µmol/l · h und die mittlere C max bei ungefähr 1,6 µmol/l lagen. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Laropiprant beträgt 71%. Die Pharmakokinetik von Laropiprant verhält sich linear und zeigt annähernd dosisproportionale Anstiege von AUC und C max . Die Absorption von Laropiprant wird durch Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
Distribution
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 Liter. Laropiprant wird stark (>99%) an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Laropiprant wird primär über Acyl-Glucuronidierung verstoffwechselt, mit einem geringeren Anteil eines oxidativen Metabolismus. Der oxidative Metabolismus von Laropiprant wird primär durch CYP3A4 katalysiert, während für die Katalyse der Acyl-Glucuronidierung mehrere UGT-Isoformen (1A1, 1A3, 1A9 und 2B7) verantwortlich sind. Die Glucuronide sind nicht biologisch aktiv.
Elimination
Nach oraler Anwendung von 14 C-Laropiprant beim Menschen wurden rund 68% der Dosis in den Fäzes (vorwiegend als Muttersubstanz, bestehend aus nichtresorbiertem Wirkstoff und/oder hydrolysiertem Glucuronsäurekonjugat) und 22% im Urin (primär als Metaboliten, 5% unverändertes Laropiprant) wiedergefunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t ½ ) nach Gabe einer 40-mg-Dosis Laropiprant beträgt ungefähr 17 Stunden. Das pharmakokinetische Steady-State wird bei einmal täglicher Gabe von Laropiprant innerhalb von zwei Tagen erreicht, wobei es zu einer minimalen Akkumulation der AUC (ungefähr um das 1,3-Fache) und C max (etwa um das 1,1-Fache) kommt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Tredaptive wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Die Gabe von 40 mg Laropiprant an nicht dialysepflichtige Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz führte im Vergleich zu einer Kontrolle gesunder Probanden nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der AUC und der C max von Laropiprant. Da bei schwerer Niereninsuffizienz keine Auswirkungen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ebenfalls keine Auswirkung erwartet; jedoch kann man aus dieser Studie Auswirkungen einer Niereninsuffizienz im Endstadium und einer Dialyse auf die Pharmakokinetik von Laropiprant nicht ableiten.
Leberinsuffizienz
Tredaptive wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz stiegen AUC und C max von Laropiprant um ungefähr das 2,8- bzw. 2,2-Fache an.
Pädiatrische Population
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Tredaptive bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Präklinische Daten

Tredaptive
Wirkungen wurden in präklinischen Studien lediglich bei Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen für die Anwendung beim Menschen vorgesehenen Exposition liegen, d.h. die Relevanz für die Anwendung beim Menschen ist gering.
Die Sicherheit einer Koapplikation von Nikotinsäure und Laropiprant wurde bei Hunden und Ratten beurteilt. Ratten wurden über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten mit 300 mg/kg/Tag Nikotinsäure in Kombination mit bis zu 180 mg/kg/Tag Laropiprant behandelt. Die Schwellenwerte (no-observed-adverse-effect levels) basierend auf dieser Studie waren <300 mg/kg/Tag für Nikotinsäure und 60 mg/kg/Tag für Laropiprant. Das entspricht bis zum 179-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen und mindestens dem 80-Fachen der AUC von Laropiprant bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive. Bei Hunden wurden über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten 200 mg/kg/Tag Nikotinsäure zusammen mit bis zu 150 mg/kg/Tag Laropiprant appliziert. Der Schwellenwert (no-observed-adverse-effect levels) basierend auf dieser und zusätzlichen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Laropiprant bei Hunden war <200 mg/kg/Tag für Nikotinsäure und 25 mg/kg/Tag für Laropiprant. Das entspricht bis zum 240-Fachen der AUC von Nikotinsäure und mindestens dem 14-Fachen der Exposition beim Menschen von Laropiprant bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive. Die toxikologischen Befunde dieser Koapplikationsstudien an Ratten und Hunden standen mit denjenigen in Einklang, die während der alleinigen Gabe der jeweiligen Substan­zen beobachtet wurden.
Nikotinsäure
Degenerative Veränderungen im Magen und Vakuolenbildung in den Hepatozyten wurden bei Ratten bei einer Dosierung von 300 mg/kg/Tag über 6 Monate beobachtet. Retinopathie und/oder Hornhautläsionen wurden bei Hunden bei einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag über 6 Monate beobachtet.
Nikotinsäure war bei Mäusen nicht kanzerogen, wenn sie diese in Form einer 1%-igen Lösung in Trinkwasser lebenslang erhielten und zeigte keine mutagenen Effekte in In-vitro -Assays.
Nikotinsäure hatte bei männlichen bzw. bei weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag vor und während der Paarung keinen nachteiligen Einfluss auf die Fertilität. Das entspricht mindestens dem 391-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive.
Nikotinsäure erwies sich bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag bzw. bei Kaninchen in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag nicht als teratogen. Das entspricht bis zum 253- und 104-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive.
Bei oralen Dosen von 1’000 mg/kg/Tag wurde bei Ratten eine leichte Verminderung der mittleren maternalen Gewichtszunahme und des fetalen Körpergewichts, eine leicht verminderte Ossifikation der sakrokaudalen Wirbel, sowie eine erhöhte Inzidenz von unvollständiger Ossifikation der Halswirbel, der Sternebrae und des Hyoids bei den Feten beobachtet. Das entspricht mindestens dem 959-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive. Bei oralen Dosen von 900 mg/kg/Tag wurden bei Kaninchen ähnliche behandlungsbezogene Veränderungen beobachtet. Das entspricht mindestens dem 629-Fachen der AUC von Nikotinsäure beim Menschen bezogen auf die empfohlene Tagesdosis von 2 Tabletten Tredaptive.
Laropiprant
Ketonurie und hepatozelluläre zentrilobäre Hypertrophie wurden bei Ratten in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe über bis zu 6 Monate mit Dosen von 180 mg/kg/Tag beobachtet. Die hepatozelluläre zentrilobuläre Hypertrophie stand in Einklang mit der nagerspezifischen En­zyminduktion. Der Schwellenwert (no-observed-adverse-effect level) lag bei 60 mg/kg/Tag.
Durchgehende Erhöhung der ALT-Spiegel im Serum wurde bei Hunden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe über bis zu 1 Jahr mit Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag beobachtet. Nach 2 und 14 Wochen Behandlung mit 100 mg/kg/Tag und nach 1 Jahr mit 25 mg/kg/Tag wurde eine Erhöhung des ALT-Spiegels beobachtet. Der Schwellenwert (no-observed-adverse-effect level) für die Studien bei Hunden lag bei 150 mg/kg/Tag.
Laropirant war nicht kanzerogen in 2-Jahresstudien bei Mäusen und Ratten in Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag. Der Schwellenwert (no-observed-adverse-effect level) für den Nachweis von Neoplasien lag bei 250 mg/kg/Tag.
Laropiprant erwies sich in einer Reihe von genetischen Toxikologiestudien weder als mutagen noch als klastogen.
Bei männlichen Ratten, denen vor und während der Paarung bis zu 250 mg/kg/Tag Laropiprant oral, sowie bei weiblichen Ratten, denen vor und während der Paarung bis zu 400 mg/kg/Tag Laropiprant oral verabreicht wurden, waren keine unerwünschten Effekte auf die Fertilität zu verzeichnen.
Laropiprant erwies sich bei Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. bei Kaninchen in Dosen von bis zu 125 mg/kg/Tag nicht als teratogen. Bei Ratten wurde bei oralen Dosen von 400 mg/kg/Tag eine geringe Verminderung der mittleren maternalen Gewichtszunahme und des fetalen Körpergewichts, ein geringer Anstieg der Mortalität unter den Jungtieren sowie eine erhöhte Inzidenz von überzähligen Rippen und unvollständiger Verknöcherung der Sternebrae bei den Feten beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Bei Harnzuckertests kann Nikotinsäure falsch-positive Reaktionen mit Kupfersulfatlösung (Benedict-Reagenz) herbeiführen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Verpackung nach «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der verschlossenen Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt nicht über 30 °C aufbewahren.
Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58647 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Mai 2012.