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Composition

Principes actifs: acide nicotinique, laropiprant.
Excipients: hypromellose, dioxyde de silicium colloïdal, fumarate de stéaryle sodique, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté et stéarate de magnésium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé en deux couches, contenant 1 g d’acide nicotinique à libération retardée et 20 mg de laropiprant.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des dyslipidémies mixtes (types IIa et IIb d’après Frederickson) et des hypercholestérolémies primaires (familiale hétérozygote et non familiale) chez les patients présentant des taux augmentés de cholestérol total (TC), de LDL-cholestérol, d’apo B et de triglycérides ainsi que des taux réduits de HDL-cholestérol, si ces anomalies ne sont pas entièrement contrôlables par un régime alimentaire et de l’exercice physique. Tredaptive peut être utilisé en association avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (c’est-à-dire avec une statine) ou en monothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Tredaptive est pris le soir, soit avec un repas, soit avant le coucher après un snack pauvre en graisses (par exemple pomme, yaourt écrémé ou tranche de pain). La dose initiale est d’un comprimé une fois par jour. Au bout de quatre semaines, il est recommandé d’administrer une dose d’entretien de 2 g/40 mg (2 comprimés) une fois par jour. Des doses journalières supérieures à 2 g/40 mg n’ont pas été étudiées et ne peuvent donc pas être recommandées.
Les comprimés doivent être avalés intacts en entier. Afin d’assurer la libération prolongée du principe actif, les comprimés ne doivent pas être coupés, divisés, écrasés ou mâchés avant d’être avalés. Pour réduire le risque de bouffées vasomotrices (flushing) éventuelles, il faut éviter de consommer de l’alcool, des boissons chaudes ou des aliments très épicés lors de la prise du médicament.
Si la prise de Tredaptive a été suspendue pendant <7 jours consécutifs, le traitement peut être repris à la dernière dose utilisée. Si la prise de Tredaptive a été suspendue pendant ≥7 jours consécutifs, le traitement doit être repris initialement à la dose d’un comprimé par jour pendant une semaine avant de passer à nouveau à la dose d’entretien de 2 g/40 mg (2 comprimés) par jour.
Les patients qui passent à Tredaptive après avoir été traités avec une préparation à libération prolongée d’acide nicotinique à la dose de 2 g par jour peuvent commencer la prise de Tredaptive directement à la dose de 2 comprimés par jour.
Instructions spéciales pour le dosage
Gériatrie
Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire chez les patients âgés.
Pédiatrie
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Tredaptive n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Un traitement par Tredaptive n’est donc pas recommandé.
Insuffisance hépatique
L’utilisation de Tredaptive chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. Tredaptive est contre-indiqué chez les patients souffrant d’un trouble de la fonction hépatique et présentant une élévation persistante des taux sériques de transaminases.
Insuffisance rénale
L’utilisation de Tredaptive chez les patients souffrant d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. L’acide nicotinique et ses métabolites étant éliminés par voie rénale, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de Tredaptive chez les patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement au cours du traitement.
Traitements concomitants
Tredaptive peut être associé avec une statine (inhibiteur de la HMG-CoA réductase) pour augmenter les effets modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.
Trouble de la fonction hépatique ou élévation persistante des taux sériques de transaminases.
Ulcère gastrique actif.
Hémorragies artérielles.

Mises en garde et précautions

Foie
On a observé des cas d’hépatotoxicité sévère, y compris des cas de nécrose hépatique fulminante, chez des patients ayant passé d’un traitement par l’acide nicotinique à libération immédiate à un traitement par une dose équivalente d’acide nicotinique à libération retardée. Les patients passant éventuellement à Tredaptive à la suite d’un traitement par l’acide nicotinique à libération immédiate doivent donc commencer le traitement à une dose de 1 g/20 mg par jour.
Le traitement par Tredaptive exige de la prudence chez les patients consommateurs de grandes quantités d’alcool et/ou les patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Tredaptive est contre-indiqué chez les patients souffrant d’un trouble de la fonction hépatique ou présentant une élévation persistante des taux sériques de transaminases.
Il est recommandé de faire des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement ainsi que toutes les six à douze semaines la première année, puis régulièrement (par exemple tous les six mois) par la suite. Si un patient présente une élévation des transaminases, le traitement doit être suspendu et le patient doit être surveillé jusqu’à la normalisation des valeurs mesurées.
Musculature squelettique
Les myopathies et la rhabdomyolyse sont des effets indésirables connus des médicaments hypolipémiants. De rares cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été mis en relation avec l’administration d’acide nicotinique à doses élevées (≥1 g par jour) en association avec une statine (inhibiteur de la HMG-CoA réductase).
Les patients soumis à un traitement associant Tredaptive et une statine doivent être surveillés étroitement pendant les premiers mois du traitement ainsi que lors d’une augmentation de la dose de l’un des deux médicaments pour des signes et symptômes d’une éventuelle maladie musculaire tels que douleurs musculaires, sensibilité musculaire ou faiblesse musculaire). Il faut également mesurer régulièrement les taux sériques de créatine kinase.
Dans une étude actuellement en cours pour examiner les résultats cliniques, une analyse intermédiaire par un comité indépendant de surveillance de la sécurité a montré que l’incidence de myopathies était plus élevée qu’escompté chez des patients chinois traités par Tredaptive en association avec de la simvastatine 40 mg.
Par conséquent, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients chinois par Tredaptive en association avec la simvastatine ou en association avec l’ézétimibe/simvastatine (surtout dans le cas de doses de 40 mg ou supérieures). Étant donné que le risque de myopathie dans le cadre d’un traitement par des statines est dépendant de la dose, l’utilisation de Tredaptive en association avec la simvastatine 80 mg ou en association avec l’ézétimibe/simvastatine 10/80 mg n’est pas recommandée chez les patients chinois. On ignore si d’autres patients asiatiques présentent un risque accru de myopathie lors de l’utilisation de Tredaptive en association avec la simvastatine ou l’ézétimibe/simvastatine.
Glycémie
Les patients diabétiques ou présentant une anomalie de la tolérance au glucose doivent être surveillés étroitement. Une adaptation du régime alimentaire et/ou du traitement hypoglycémiant peut éventuellement s’avérer nécessaire.
Syndrome coronarien aigu
La prudence est de mise chez les patients souffrant d’un angor instable ou se trouvant en phase aiguë d’un infarctus du myocarde, surtout en cas d’administration concomitante de substances vasoactives telles que dérivés nitrés, bloqueurs des canaux calciques ou composés adrénolytiques.
Coagulation sanguine
L’acide nicotinique peut avoir un impact sur le nombre de thrombocytes et le temps de Quick. Un examen soigneux est nécessaire chez les patients devant se soumettre à une intervention chirurgicale. La prudence est de mise lors d’une administration concomitante de Tredaptive et d’anticoagulants. Le temps de Quick et le nombre de thrombocytes seront surveillés de près chez les patients sous traitement anticoagulant.
Les patients traités par Tredaptive en association avec de l’acide acétylsalicylique et du clopidogrel doivent être surveillés étroitement (voir «Interactions»).
Taux d’acide urique
Des taux accrus d’acide urique ont été observés sous Tredaptive. Une surveillance des patients prédisposés à la goutte est recommandée.

Interactions

Effets d’autres médicaments sur l’acide nicotinique
Résines échangeuses d’anions: étant donné que la co-administration de résines échangeuses d’anions peut réduire la biodisponibilité de substances acides telles que l’acide nicotinique, Tredaptive doit être pris de préférence >1 heure avant ou >4 heures après la prise d’une résine échangeuse d’anions.
Effets de l’acide nicotinique sur d’autres médicaments
Antihypertenseurs: L’acide nicotinique peut renforcer les effets d’agents ganglioplégiques et d’agents vasoactifs. Cela peut éventuellement entraîner une hypotension orthostatique.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: Une association avec Tredaptive peut provoquer des effets indésirables sur la musculature squelettique (voir «Mises en garde et précautions», «Musculature squelettique»).
Effets du laropiprant sur d’autres médicaments
Midazolam: Bien que le laropiprant ne soit pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, une administration en association avec le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) requiert la prudence car la concentration plasmatique du métabolite actif est doublée lors d’une administration concomitante de laropiprant.
Autres médicaments: Le laropiprant n’a pas d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de substrats des isoenzymes du CYP tels que la simvastatine et les contraceptifs oraux (CYP3A4), la warfarine (CYP2C9) ou la rosiglitazone (CYP2C8), ni sur la pharmacocinétique de la digoxine (substrat de la glycoprotéine P humaine).
Acide acétylsalicylique et clopidogrel: Dans une étude clinique auprès de patients dyslipidémiques prenant de l’acide acétylsalicylique et du clopidogrel, le laropiprant a provoqué de façon transitoire (4 heures après la prise) une inhibition de la fonction plaquettaire in vivo (évaluée à partir du temps de saignement et sur la base d’études sur l’agrégation plaquettaire), mais n’a eu qu’un faible effet sur la totalité de l’intervalle de dosage. Les patients traités par Tredaptive en association avec de l’acide acétylsalicylique et du clopidogrel doivent être surveillés étroitement.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Tredaptive ne doit pas être pris pendant la grossesse.
Aucun effet tératogène n’a été constaté pour l’acide nicotinique chez le rat à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg par jour et chez le lapin à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg par jour. Ces doses correspondent à 253 et 104 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 comprimés de Tredaptive.
Avec des doses orales de 1’000 mg/kg par jour, on a constaté chez le rat une légère réduction de la prise de poids maternelle moyenne et du poids du foetus, une ossification légèrement réduite des vertèbres sacro-caudales et une incidence accrue d’ossifications incomplètes des vertèbres cervicales, des sternèbres et de l’os hyoïde chez le foetus. Ces doses correspondent au moins à 959 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 comprimés de Tredaptive. Des modifications similaires en rapport avec le traitement ont été observées chez le lapin avec des doses orales de 900 mg/kg par jour, correspondant au moins à 629 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 comprimés de Tredaptive.
Le laropiprant ne s’est pas révélé tératogène chez le rat à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour, ni chez le lapin à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg/jour. Chez le rat, à des doses orales de 400 mg/kg/jour, on a observé une légère réduction de la prise de poids moyenne des rates gestantes et des foetus, une légère augmentation de la mortalité des petits et une incidence accrue de côtes supplémentaires et d’ossification incomplète des sternèbres chez les foetus.
Allaitement
Tredaptive ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
Aucune étude chez l’animal n’a été effectuée sur l’administration de Tredaptive pendant la lactation. On a rapporté un passage de l’acide nicotinique dans le lait maternel chez l’être humain. Le laropiprant a été retrouvé dans le lait chez la rate.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Pour la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines, il faut savoir que des vertiges peuvent se manifester.

Effets indésirables

Les bouffées vasomotrices (flushing) sont l’effet indésirable le plus fréquent de doses modifiant les lipides d’acide nicotinique. Les symptômes de flushing sont les plus prononcés au niveau de la tête, du cou et du torse.
Dans des études cliniques (n= 2’548), 12,3% des patients sous Tredaptive ont présenté des symptômes de flushing. Dans ces études, le pourcentage de patients ayant quitté l’étude prématurément en raison de symptômes quelconques de flushing (rougeur, chaleur, démangeaisons, picotements) a été de 7,2%.
Les catégories de fréquence suivantes sont utilisées pour les effets indésirables associés à Tredaptive: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1’000, <1/100, rares: ≥1/10’000, <1/1’000, très rares: <1/10’000. Outre cela, certains effets de classe des préparations à base d’acide nicotinique ainsi que les effets indésirables apparus après la commercialisation sous Tredaptive ou d’autres préparations à base d’acide nicotinique (avec ou sans administration concomitante de statines) sont indiqués avec la mention «fréquence inconnue».
Infections et infestations
Fréquence inconnue: rhinite.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Occasionnels: baisse du nombre de thrombocytes.
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: réactions d’hypersensibilité (avec symptômes multiples, pouvant englober: angio-oedème, prurit, érythème, paresthésies, évanouissement, vomissement, urticaire, flush, dyspnée, nausée, incontinence urinaire ou fécale, sueur froide, tremblement, frissons, tension artérielle élevée, gonflement des lèvres, sensation cutanée brûlante, arthralgie, membres inférieurs enflés, tachycardie).
Fréquence inconnue: choc anaphylactique, réaction d’hypersensibilité de type I.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: élévations de la glycémie à jeun.
Fréquence inconnue: tolérance réduite au glucose, goutte.
Troubles psychiatriques
Fréquence inconnue: anxiété, insomnies.
Troubles du système nerveux
Fréquents: vertige, céphalées, paresthésies.
Fréquence inconnue: migraine, syncope.
Troubles oculaires
Fréquence inconnue: oedème maculaire cystoïde, amblyopie toxique.
Troubles cardiaques
Fréquence inconnue: fibrillation auriculaire et autres arythmies cardiaques, palpitations, tachycardie.
Troubles vasculaires
Très fréquents: bouffées vasomotrices (flush) (12,3%).
Fréquence inconnue: hypotension, hypotension orthostatique.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Fréquence inconnue: dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.
Fréquence inconnue: douleurs abdominales, oedèmes de la cavité buccale, éructations, ulcère peptique.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: élévations de l’ALAT et/ou de l’ASAT (≥3× la limite supérieure de la norme de façon consécutive).
Occasionnels: élévations de la bilirubine totale.
Fréquence inconnue: ictère.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: érythème, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Fréquence inconnue: acanthosis nigricans, sécheresse cutanée, hyperpigmentation, éruption maculaire, sueurs (sueurs nocturnes ou sueurs froides), éruption vésiculaire ou vésiculo-bulleuse.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnels: élévations de la CK (≥10× la limite supé­rieure de la norme).
Fréquence inconnue: faiblesse musculaire, myalgie.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquents: sensation de chaleur.
Fréquence inconnue: asthénie, frissons, oedème facial, oedème généralisé, douleurs, oedème périphérique.
Investigations
Fréquents: élévations de l’acide urique.
Occasionnels: taux abaissé de phosphate, élévations de la LDH, élévations de l’amylase.

Surdosage

En cas de surdosage, on appliquera les mesures habituelles de traitement symptomatique et de soutien. Des cas de surdosage de Tredaptive ont été rapportés, avec une dose maximale de 5 g/100 mg. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AD52
Mécanisme d’action
Acide nicotinique
L’acide nicotinique est une vitamine hydrosoluble du groupe des vitamines B, un composant naturel de nombreux aliments. Le mécanisme d’action permettant à l’acide nicotinique de modifier le profil lipidique plasmatique n’est pas encore entièrement élucidé. On sait toutefois que l’acide nicotinique inhibe la libération d’acides gras à partir du tissu adipeux et qu’il réduit passagèrement leur concentration plasmatique. Étant donné que moins d’acides gras libres sont ainsi transportés dans le foie, une moindre quantité est estérifiée en triglycérides, puis incorporée dans les VLDL. Cela peut entraîner une réduction de la formation de VLDL-cholestérol et de LDL-cholestérol. En augmentant l’activité de la lipoprotéine lipase, l’acide nicotinique peut accroître le taux d’élimination du plasma de chylomicrons riches en triglycérides. L’acide nicotinique ne semble pas influencer l’excrétion de graisses, de stérols et d’acides biliaires dans les selles.
Laropiprant
Les bouffées vasomotrices associées à l’acide nicotinique sont dues essentiellement à une libération de prostaglandine D 2 (PGD 2 ) dans la peau. La PGD 2 exerce un effet vasodilatateur par l’intermédiaire des récepteurs de PGD 2 (de type DP 1 ). Des études génétiques et pharmacologiques chez l’animal ont montré que le récepteur DP 1 , mais non le récepteur DP 2 , joue un rôle central dans la vasodilatation induite par l’acide nicotinique. Le laropiprant est un antagoniste sélectif des récepteurs DP 1 .
Pharmacodynamie
À la dose d’entretien recommandée, l’acide nicotinique (mais non le nicotinamide) provoque une réduction clinique du rapport entre cholestérol total et HDL ainsi qu’une baisse des taux de LDL et de triglycérides, en même temps qu’une élévation du taux de HDL. Outre la baisse susmentionnée du taux de LDL, l’acide nicotinique provoque un déplacement du profil de distribution des LDL, favorisant des particules de LDL plus grandes et moins denses (moins athérogènes) aux dépens des particules plus petites et plus denses (lipoprotéines hautement athérogènes).
L’élévation du taux de HDL s’accompagne également d’une modification de la distribution des sous-fractions de HDL, avec augmentation du rapport entre HDL2 et HDL3. Les effets protecteurs des HDL sont dus essentiellement aux HDL2. En outre, l’acide nicotinique fait monter le taux sérique d’apolipoprotéine A1 (apo A1), l’une des deux lipoprotéines principales des HDL, et baisser la concentration d’apolipoprotéine B-100 (apo B), la composante protéique principale des VLDL, ainsi que la concentration de fractions de LDL connues pour jouer un rôle important dans l’athérogenèse. Le taux sérique de lipoprotéine a (Lp[a]) – une lipoprotéine présentant une grande homologie avec les LDL et considérée comme un facteur de risque indépendant pour la cardiopathie coronarienne – est également sensiblement réduit par l’acide nicotinique.
Efficacité clinique
Sous traitement de Tredaptive 2 g/40 mg avec ou sans association avec une statine, les réductions significatives suivantes ont été obtenues en comparaison avec un placebo, par rapport aux valeurs initiales: LDL-cholestérol –­18,9% vs –0,5%, triglycérides –21,7% vs 3,6%, quotient LDL-C:HDL-C –28,9% vs 2,3%, cholestérol non-HDL –­19,0% vs 0,8%, apo B –16,4% vs 2,5%, cholestérol total –9,2% vs –0,6%, Lp(a) –17,6% vs 1,1%), quotient cholestérol total:HDL-C –21,2% vs 1,9%, en même temps que des augmentations significatives du taux de HDL-cholestérol (18,8% vs –1,2%) et d’apo A1 (11,2% vs 4,3%). Au total, les effets du traitement ont été cohérents dans tous les sous-groupes pour tous les paramètres lipidiques. Les patients sous Tredaptive, sous acide nicotinique à libération prolongée (un composant de Tredaptive) ou sous placebo ont reçu également des statines (29% de l’atorvastatine 5 à 80 mg, 54% de la simvastatine 10 à 80 mg, 17% d’autres statines – pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine ou lovastatine – 2,5 à 180 mg) ainsi que, dans 9% des cas, aussi de l’ézétimibe 10 mg. L’efficacité sur les lipides de Tredaptive en monothérapie a été similaire à celle d’un traitement adjuvant de Tredaptive à un traitement en cours aux statines avec ou sans ézétimibe.
Pour les effets sur le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides, les taux de réponse ajustés en fonction des valeurs sous placebo ont été manifestement plus élevés chez les femmes que chez les hommes et également plus élevés chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (<65 ans).
Dans une étude factorielle multicentrique de 12 semaines effectuée en double aveugle, Tredaptive 1 g/20 mg associé à la simvastatine a été comparé à la simvastatine seule et à Tredaptive 1 g/20 mg seul pendant 4 semaines. Le traitement associé a permis des réductions significatives du LDL-C (respectivement –44,2%, –37,4%, –8,2%), des triglycérides (respectivement –25,8%, –15,7%, –18,7%), du cholestérol total (respectivement –27,9%, –25,8%, –­4,9%) et une augmentation significative du HDL-C (respectivement 19,2%, 4,2%, 12,5%).
Chez les patients traités par Tredaptive 2 g/40 mg associé à la simvastatine, en comparaison avec la simvastatine seule et Tredaptive 2 g/40 mg seul, on a observé au bout de 12 semaines des réductions significatives du LDL-C (respectivement –47,9%, –37,0%, –17,0%), des triglycérides (respectivement –33,3%, –14,7%, –21,6%), de l’apo B (–41,0%, –28,8%, –17,1%), du cholestérol total (–29,6%, –­24,9%, –9,1%) et du quotient LDL-C:HDL-C (–57,1%, –­39,8%, –31,2%), du cholestérol non-HDL (–45,8%, –­33,4%, –18,1%), du quotient cholestérol total:HDL-C (–­43,0%, –28,0%, –24,9%) ainsi qu’une augmentation significative du HDL-cholestérol (27,5%, 6,0%, 23,4%). Une autre analyse a montré que Tredaptive 2 g/40 mg associé à la simvastatine a significativement augmenté le taux d’apo A1 en comparaison avec la simvastatine seule (respectivement 8,6% et 2,3%) et a significativement baissé le taux de Lp(a) (–19,8% et 0,0%).
L’efficacité et la sécurité de Tredaptive en association avec la simvastatine >40 mg n’ont pas été examinées dans cette étude.
Bouffées vasomotrices: Dans deux grandes études cliniques évaluant les symptômes de flush rapportés par les patients, le nombre des épisodes de flush a été inférieur sous Tredaptive par rapport à l’acide nicotinique (à libération retardée). Au cours du traitement dans le cadre de la première étude (24 semaines), la fréquence des épisodes de flush modérés à sévères a baissé chez les patients traités par Tredaptive jusqu’à atteindre le même niveau que sous placebo, tandis que la fréquence des épisodes est restée constante chez les patients traités par l’acide nicotinique à libération prolongée (un composant de Tredaptive) (à partir de la semaine 6).
L’efficacité du laropiprant sur les bouffées vasomotrices n’a pas été démontrée au-delà de 24 semaines.
Dans la deuxième étude (16 semaines), qui permettait l’utilisation d’acide acétylsalicylique, le nombre de jours par semaine avec épisodes de flush modérés ou majeurs a été significativement plus faible chez les patients sous Tredaptive que chez les patients sous une autre préparation d’acide nicotinique à libération prolongée (formule retard, administrée avec augmentation de la dose par paliers de 500 mg sur 12 semaines, jusqu’à obtention d’une dose de 2 g par jour) (p <0,001).
Une étude multicentrique de 32 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle de placebo, a examiné les effets d’un arrêt de l’administration du laropiprant après un traitement chronique par Tredaptive. Des patients dyslipidémiques ont été randomisés en trois groupes de traitement: un groupe a reçu Tredaptive 1 g/20 mg pendant 4 semaines, puis Tredaptive 2 g/40 mg pendant 28 semaines, un groupe a reçu Tredaptive 1 g/20 mg pendant 4 semaines, puis Tredaptive 2 g/40 mg pendant 16 semaines et finalement 2 g de niacine retard seule pendant 12 semaines, et le troisième groupe a reçu un placebo. Les patients chez lesquels la composante de laropiprant de Tredaptive a été éliminée au bout de 20 semaines ont subi après l’arrêt du laropiprant significativement plus de bouffées vasomotrices (flush) en termes de fréquence (critère primaire: nombre de jours par semaine avec un flush modéré à fort, p <0,001) et d’incidence (pourcentage de patients avec un flush modéré à fort, p <0,001) en comparaison avec les patients ayant poursuivi la prise de Tredaptive pendant toute la durée de l’étude. Pendant la période de 12 semaines d’arrêt en aveugle du laropiprant, 51% des patients ne recevant plus de laropiprant (donc traités à la niacine retard seule) n’ont eu qu’un flush léger ou aucun flush, par rapport à 80% des patients poursuivant le traitement par Tredaptive et 91% des patients sous placebo.

Pharmacocinétique

Acide nicotinique
Absorption
Après administration orale de 2 comprimés de Tredaptive (correspondant à 2 g d’acide nicotinique à libération retardée) avec un repas, la T max est de 4 heures, l’AUC 0–infini est d’environ 58,0 µmol/l · h et la C max est d’environ 20,2 µmol/l. La biodisponibilité avec ou sans aliments est d’au moins 72%. La biodisponibilité orale de l’acide nicotinique n’est pas influencée par l’ingestion d’un repas riche en graisses.
Distribution
La liaison de l’acide nicotinique aux protéines plasmatiques est inférieure à 20%.
Métabolisme
L’acide nicotinique subit un métabolisme de premier passage important par deux voies métaboliques dépendant de la dose et du débit de la dose. La première voie conduit à une formation de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) et de nicotinamide. Chez l’homme, le nicotinamide est ensuite métabolisé essentiellement en N-méthylnicotinamide (MNA) et en N-méthyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY). Par la seconde voie métabolique, la glycine est conjuguée à l’acide nicotinique pour former l’acide nicotinurique (NUA). En présence de faibles doses de nicotine ou de faibles taux d’absorption, la première des deux voies est prédominante. En revanche, en présence de doses plus élevées ou de taux d’absorption plus importants, la voie NAD étant saturable, une fraction croissante de la dose orale passe dans le sang sous forme d’acide nicotinique inchangé. La voie métabolique de conjugaison de la glycine est saturable.
Élimination
L’acide nicotinique est excrété essentiellement dans l’urine sous forme de métabolites. La demi-vie est inconnue.
Laropiprant
Absorption
Après administration orale de 2 comprimés de Tredaptive (correspondant à une dose de 40 mg de laropiprant) avec un repas, le laropiprant est rapidement absorbé, avec un T max de 1 heure, une AUC 0–infini moyenne d’environ 13 µmol/l · h et une C max . moyenne d’environ 1,6 µmol/l. La biodisponibilité absolue moyenne du laropiprant est de 71%. La pharmacocinétique du laropiprant est linéaire, avec des augmentations approximativement proportionnelles à la dose de l’AUC et de la C max . L’absorption du laropiprant n’est pas influencée par la prise d’un repas.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l’état stationnaire est d’environ 70 litres. Le laropiprant se lie fortement (>99%) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le laropiprant est métabolisé essentiellement par glucuroconjugaison en acyl-glucuronide, avec une composante plus faible de métabolisme oxydatif. Le métabolisme oxydatif du laropiprant est catalysé essentiellement par le CYP3A4, alors que plusieurs isoformes de l’UGT (1A1, 1A3, 1A9 et 2B7) catalysent l’acyl-glucuroconjugaison. Les glucuronides sont biologiquement inactifs.
Élimination
Après administration orale de 14 C-laropiprant chez l’homme, 68% environ de la dose ont été retrouvés dans les selles (essentiellement sous forme de substance mère, comprenant la substance active non absorbée et/ou le conjugué acide glucuronique hydrolysé) et 22% dans les urines (essentiellement sous forme de métabolites, 5% de laropiprant inchangé). La demi-vie terminale d’élimination (t ½ ) après administration d’une dose de 40 mg de laropiprant est d’environ 17 heures. L’état stationnaire pharmacocinétique est atteint dans les deux jours lors d’une prise quotidienne de laropiprant, avec une accumulation minimale (multiplication par 1,3 environ de l’AUC et par 1,1 environ de la C max ).
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
L’utilisation de Tredaptive chez les patients souffrant d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée.
L’administration de 40 mg de laropiprant chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’exigeant pas un traitement par dialyse n’a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l’AUC et de la C max du laropiprant en comparaison avec des sujets sains. Aucune conséquence n’ayant été observée en cas d’insuffisance rénale sévère, il est peu probable que la pharmacocinétique du laropiprant soit modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, cette étude ne permet pas de tirer des conclusions sur l’influence d’une insuffisance rénale terminale ou d’une dialyse sur la pharmacocinétique du laropiprant.
Insuffisance hépatique
L’utilisation de Tredaptive chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l’AUC et la C max du laropiprant sont respectivement multipliées par environ 2,8 et 2,2.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée sur Tredaptive auprès de patients pédiatriques.

Données précliniques

Tredaptive
Des effets n’ont été observés dans les études précliniques qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale prévue lors d’une utilisation chez l’homme. Leur signification pour un usage humain reste donc faible.
La sécurité d’emploi de l’association d’acide nicotinique et de laropiprant a été évaluée chez le chien et le rat. Des rats ont été traités sur une période allant jusqu’à 6 mois avec 300 mg/kg/jour d’acide nicotinique en association avec une dose de laropiprant allant jusqu’à 180 mg/kg/jour. Les valeurs seuil sans effet nocif observé (no-observed-adverse-effect levels) sur la base de cette étude ont été de <300 mg/kg/jour pour l’acide nicotinique et de 60 mg/kg/jour pour le laropiprant. Par rapport à la dose quotidienne de 2 comprimés de Tredaptive recommandée chez l’homme, cela correspond à une AUC de l’acide nicotinique multipliée jusqu’à 179 fois et à une AUC du laropiprant multipliée au moins par 80. Des chiens ont été traités sur une période allant jusqu’à 6 mois avec 200 mg/kg/jour d’acide nicotinique en association avec des doses de laropiprant allant jusqu’à 150 mg/kg/jour. Les valeurs seuil sans effet nocif observé (no-observed-adverse-effect levels) sur la base de cette étude et d’études supplémentaires effectuées pour évaluer la sécurité du laropiprant chez le chien ont été de <200 mg/kg/jour pour l’acide nicotinique et de 25 mg/kg/jour pour le laropiprant. Par rapport à la dose quotidienne de 2 comprimés de Tredaptive recommandée chez l’homme, cela correspond à une AUC de l’acide nicotinique multipliée jusqu’à 240 fois et à une exposition au laropiprant atteignant au moins 14 fois celle obtenue chez l’homme. Les résultats toxicologiques de ces études de co-administration chez le rat et le chien ont concordé avec ceux obtenus lors d’une administration des différentes monosubstances seules.
Acide nicotinique
Une dégénérescence gastrique et une vacuolisation des hépatocytes ont été observées chez le rat lors d’une administration de 300 mg/kg/jour sur 6 mois. Une rétinopathie et/ou des lésions cornéennes ont été observées chez le chien lors d’une administration de 200 mg/kg/jour sur 6 mois.
Chez la souris, l’acide nicotinique sous forme de solution à 1% consommée pendant toute la vie dans l’eau donnée à boire n’a pas été cancérigène. Il n’a pas eu d’effets mutagènes dans les tests in vitro.
L’acide nicotinique administré à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg par jour à des rats des deux sexes avant et pendant l’accouplement n’a pas eu d’influence négative sur la fertilité. Ces doses correspondent au moins à 391 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 com­primés de Tredaptive.
Aucun effet tératogène n’a été constaté pour l’acide nicotinique chez le rat à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg par jour et chez le lapin à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg par jour. Ces doses représentent jusqu’à 253 et 104 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 comprimés de Tredaptive.
Avec des doses orales de 1’000 mg/kg par jour, on a constaté chez le rat une légère réduction de la prise de poids maternelle moyenne et du poids du foetus, une ossification légèrement réduite des vertèbres sacro-caudales et une incidence accrue d’ossifications incomplètes des vertèbres cervicales, des sternèbres et de l’os hyoïde chez les foetus. Ces doses correspondent au moins à 959 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 comprimés de Tredaptive. Des modifications similaires en rapport avec le traitement ont été observées chez le lapin avec des doses de 900 mg/kg par jour, correspondant au moins à 629 fois l’AUC de l’acide nicotinique obtenue chez l’homme avec la dose journalière recommandée de 2 comprimés de Tredaptive.
Laropiprant
Une cétonurie et une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire ont été observées chez le rat dans les études de toxicité avec administration de doses répétées de 180 mg/kg/jour sur une période allant jusqu’à six mois. L’hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire était compatible avec l’induction enzymatique spécifique des rongeurs. La valeur seuil sans effet nocif observé (no-observed-adverse-effect level) a été de 60 mg/kg/jour.
Des élévations continues des taux sériques d’ALAT ont été observées dans toutes les études chez le chien avec administration répétée de doses jusqu’à 150 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 1 an. Une augmentation du taux d’ALAT a été observée au bout de 2 et de 14 semaines de traitement avec 100 mg/kg/jour et au bout d’un an de traitement avec 25 mg/kg/jour. La valeur seuil sans effet nocif observé (no-observed-adverse-effect level) dans les études chez le chien a été de 150 mg/kg/jour.
Chez la souris et le rat, le laropiprant à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour n’a pas eu d’effets cancérogènes dans des études de 2 ans. La valeur seuil sans effet nocif observé (no-observed-adverse-effect level) pour la détection de néoplasies a été de 250 mg/kg/jour.
Une série d’études sur la toxicologie génétique a montré l’absence de propriétés mutagènes ou clastogènes du laropiprant.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez des rats mâles et femelles traités avant et après l’accouplement avec des doses de laropiprant allant jusqu’à 250 mg/kg/jour chez les mâles et jusqu’à 400 mg/kg/jour chez les femelles.
Le laropiprant n’a pas été tératogène chez le rat à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour, ni chez le lapin à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg/jour. À des doses orales de 400 mg/kg/jour chez des rats, on a observé une légère réduction de la prise de poids moyenne des rates en gestation et des foetus, une légère augmentation de la mortalité des petits et une incidence accrue de côtes supplémentaires et d’ossification incomplète des sternèbres chez les foetus.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
L’acide nicotinique peut provoquer des résultats faux positifs dans les tests de glycosurie avec une solution de sulfate de cuivre (réactif de Benedict).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage original fermé, à l’abri de la lumière et de l’humidité, à des températures ne dépassant pas 30 °C.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58647 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Mai 2012.