AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff:Doripenemum ut Doripenemum monohydricum (wasserfrei).
Hilfsstoffe:Doribax enthält keine Hilfsstoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
500 mg Doripenemum (Praeparatio sicca) pro vitro.
Weisses bis leicht gelbliches/cremefarbenes steriles, kristallines Pulver.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Doribax ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen, die durch Doripenem-empfindliche Bakterienstämme verursacht werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich Ventilator-assoziierter Pneumonie (VAP).
Komplizierte intraabdominale Infektionen (IAI).
Komplizierte Harnwegsinfektionen (HWI), einschliesslich komplizierter und unkomplizierter Pyelonephritis und Fälle mit begleitender Bakteriämie.
Es sollten entsprechende Proben für bakteriologische Untersuchungen entnommen werden, um die Erreger zu isolieren bzw. zu identifizieren und ihre Empfindlichkeit gegenüber Doripenem zu bestimmen. Bei Fehlen solcher Daten können die örtlichen epidemiologischen und Empfindlichkeits-Muster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlenen Dosierungen und Verabreichungsarten für die verschiedenen Infektionsarten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

* Die einstündige Infusionsdauer wird für alle drei vorgeschlagenen Indikationen empfohlen, eine Infusionsdauer von 4 Stunden ist jedoch als mögliche empirische Behandlung für Patienten mit NP (einschliesslich VAP) bei denen ein erhöhtes Risiko einer Infektion mit weniger empfindlichen Keimen besteht, erlaubt. Basierend auf der Sensitivität der isolierten Keime kann die Infusionsrate von 4 Stunden auf 1 Stunde verkürzt werden. Angaben zur Haltbarkeit der Infusionen siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
** Die Behandlungsdauer schliesst eine mögliche Umstellung auf eine entsprechende orale Therapie ein (nach mindestens dreitägiger parenteraler Therapie und Nachweis einer klinischen Besserung).
¹ Die Behandlungsdauer kann bei Patienten mit begleitender Bakteriämie auf bis zu 14 Tage verlängert werden.
Es liegen begrenzte Erfahrungen mit vierstündigen Infusionen von 1 g, verabreicht alle 8 Stunden, vor. Die Anwendung dieser Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde nicht geprüft; daher sollten solche Patienten diese Dosierung nicht erhalten.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Doribax bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten 65 Jahre oder älter mit altersentsprechender normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung allein auf Grund des Alters erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Kreatininclearance (CrCl) von >50 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 bis ≤50 ml/min) soll die Dosierung von Doribax 250 mg alle 8 Stunden betragen, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl >10 bis <30 ml/min) 250 mg alle 12 Stunden.
Dialysepatienten
Doripenem ist hämodialysierbar. Die vorliegenden Informationen reichen jedoch nicht aus, um Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei Hämodialysepatienten geben zu können.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Patienten mit Mischinfektionen
Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Doripenem-resistente Erreger besteht (z.B. Methicillin-resistenterStaphylococcus aureus[MRSA]), sollte Doribax gemeinsam mit einem anderen geeigneten Antibiotikum angewendet werden.
Korrekte Art der Anwendung
Doribax wird als intravenöse Infusion über 1 oder 4 Stunde(n) verabreicht (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Doribax ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen Doripenem oder Carbapeneme sowie bei Patienten mit einer anaphylaktischen Reaktion gegen β-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Behandlung mit β-Lactam-Antibiotika ist es zu schweren und gelegentlich tödlichen (anaphylaktischen) Überempfindlichkeitsreaktionen gekommen. Vor Therapiebeginn mit Doribax muss eine sorgfältige Ermittlung etwaiger Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Arzneimittel dieser Klasse oder β-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte erfolgen. Bei Patienten mit entsprechenden Reaktionen in der Vorgeschichte ist Doribax mit Vorsicht anzuwenden. Im Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion ist Doribax abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Schwere akute (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern eine sofortige Notfallbehandlung mit Epinephrin und anderen Notfallmassnahmen, darunter Sauerstoffgabe, intravenöse Flüssigkeitsgabe, intravenöse Antihistaminika, Corticosteroide, pres­sorische Amine und Atemwegsmanagement entsprechend der klinischen Indikation.
In klinischen Studien zur nosokomialen Pneumonie (n= 979) litten 60% der klinisch beurteilbaren, mit Doribax behandelten Patienten an einer Ventilator-assoziierten Pneumonie (VAP). Bei 50% der VAP-Patienten trat die Infektion spät, d.h. (definitionsgemäss) nach ≥5 Tagen mechanischer Beatmung, auf (late-onset infection) und 52% hatten einen APACHE II-Score von >15.
In klinischen Studien zu komplizierten intraabdominalen Infektionen (n= 946) war die häufigste Infektionsart bei mikrobiologisch beurteilbaren, mit Doribax behandelten Patienten die komplizierte Appendizitis mit lokalisierter Peritonitis (35%). Weitere Infektionsorte umfassten die Appendizitis mit generalisierter Peritonitis (28%), komplizierte Cholezystitis (5%), Kolonperforation (20%) sowie Infektionen an anderen Körperstellen (12%). Insgesamt litten 150/325 mikrobiologisch beurteilbare, mit Doribax behandelte Patienten (46%) an einer generalisierten Peritonitis und 11% wiesen einen APACHE II-Score von >10 auf.
In klinischen Studien zu komplizierten Harnwegsinfektionen (n= 1179) litten 52% der mikrobiologisch beurteilbaren, mit Doribax behandelten Patienten an einer komplizierten Infektion der unteren Harnwege und 48% hatten eine Pyelonephritis (davon 16% eine komplizierte Pyelonephritis). 9% der Patienten wiesen eine begleitende Bakteriämie auf.
Unter nahezu allen Antibiotika wurden Fälle pseudomembranöserC. difficile-Colitis berichtet, die von leichter bis lebensbedrohlicher Ausprägung sein kann. Diese Diagnose sollte daher bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Doribax erhalten haben und an einer Diarrhö leiden. Bei Durchfall, verursacht durch eine Infektion mitC. difficile, sollten peristaltikhemmende Präparate vermieden werden.
Eine längere Anwendung von Doribax ist zu vermeiden, um ein übermässiges Wachstum unempfindlicher Organismen zu verhindern.
Doripenem senkt die Valproinsäure-Serumkonzentration bei gesunden Personen unter die therapeutischen Wirkspiegel (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sind bei gleichzeitiger Gabe von Doribax und Valproinsäure oder Natrium-Valproat die Valproinsäure-Serumkonzentrationen zu überwachen und alternative Therapien sollten in Betracht gezogen werden.
Bei der Verabreichung durch Inhalation zu Prüfungszwecken kam es zu einer Pneumonitis. Daher darf Doribax nicht auf diesem Weg verabreicht werden.

Interaktionen

Probenecid konkurriert mit Doripenem um die renale tubuläre Sekretion und verringert die renale Clearance von Doripenem. Dadurch steigt die AUC (area under the curve) von Doripenem und die Plasmahalbwertzeit.
Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid mit Doribax wird nicht empfohlen.
Nach gleichzeitiger Verabreichung von Doripenem und Valproinsäure erniedrigt sich die Serumkonzentrationen von Valproinsäure schnell (die AUC wurde um 63% reduziert). Dies deckt sich mit Fallberichten von anderen Carbapenemen, bei denen die Serumkonzentrationen von Valproinsäure nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem Carbapenem reduziert war. Diese Interaktion führt dazu, dass die Valproinsäurespiegel bei gesunden Personen unter den therapeutischen Wirkspiegel fallen. Die Pharmakokinetik von Doripenem ist durch die gleichzeitige Verabreichung von Valproinsäure nicht verändert.
Doripenem führt nicht zu einer Hemmung der wichtigsten Cytochrom P450-Enzyme. Es werden keine Interaktionen zwischen Doribax und Arzneimitteln erwartet, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden. Ausserdem werden keine Enzym-induzierenden Eigenschaften von Doribax erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor.
In tierexperimentellen Studien war Doripenem nicht teratogen und hatte keine schädlichen Einflüsse auf die embryonale/fetale Entwicklung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn es eindeutig notwendig ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Doripenem in die Muttermilch übertritt. In einer Studie an Ratten wurde der Übertritt von Doripenem und seiner Metaboliten in die Muttermilch nachgewiesen.
Ist eine Behandlung während der Stillzeit unerlässlich, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Es wird nicht erwartet, dass Doribax die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Bei 32% von 3142 erwachsenen Patienten (1817 erhielten Doribax), die in klinischen Studien der Phase II und III hinsichtlich der Sicherheit beurteilt wurden, kam es unter der Gabe von Doribax 500 mg alle 8 Stunden zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen. Insgesamt wurde Doribax bei 0,1% der Patienten auf Grund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen abgesetzt. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die ein Absetzen der Doribax-Therapie zur Folge hatten, waren Übelkeit (0,1%), Diarrhö (0,1%), Juckreiz (0,1%), Vulvamykose (0,1%), Erhöhung der Leberenzyme (0,2%) sowie Exanthem (0,2%).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren Kopfschmerzen (10%), Diarrhö (9%) und Übelkeit (8%).
Sehr häufig = ≥1/10; häufig = ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich = ≥1/1000 bis <1/100; selten = ≥1/10’000 bis <1/1000.
Unerwünschte Wirkungen, welche während klinischen Studien und aufgrund von Postmarketing-Erfahrungen mit Doribax gemeldet wurden
Infektionen
Häufig:orale Candidasis, Vulvamykose.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich:Thrombozytopenie, Neutropenie*.
Immunsystem
Gelegentlich:Überempfindlichkeitsreaktionen.
Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaxie*.
Nervensystem
Sehr häufig:Kopfschmerzen (10%).
Gefässe
Häufig:Phlebitis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig:Nausea, Durchfall.
Gelegentlich:C.difficileColitis.
Leber und Galle
Häufig:Anstieg der Leberenzyme.
Haut
Häufig:Juckreiz, Exanthem.
Häufigkeit nicht bekannt:toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom.
* Da diese Reaktion aus Postmarketing-Erfahrungen von einer Population unbestimmter Grösse und auf freiwilliger Basis angegeben wurde, sind verlässliche Schätzungen der Häufigkeit nicht möglich.
Treatment-Emergent Adverse Events
Folgende Treatment-Emergent Adverse Events (bekanntlich unter β-Laktamen einschliesslich Carbapenemen auftretend), wurden auf freiwilliger Basis bei Gebrauch von Doribax nach der Zulassung berichtet. Sie wurden aufgrund ihrer Ernsthaftigkeit eingeschlossen, obwohl eine Häufigkeitsangabe nicht möglich ist und die Kausalität nicht feststeht:
Stevens-Johnson-Syndrom.
Toxische epidermale Nekrolyse.
Interstitielle Pneumonie.
Krampfanfall.

Überdosierung

Bei gesunden Probanden einer Phase I Studie, die eine Infusion mit 2 g Doripenem über 1 Stunde alle 8 Stunden über 10 bis 14 Tage erhalten haben, trat sehr häufig Hautausschlag auf (5 von 8 Probanden). Der Hautausschlag ging innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Doripenem-Gabe zurück.
Bei Überdosierung ist die Behandlung mit Doribax abzusetzen und bis zur renalen Elimination unterstützend zu behandeln. Doripenem kann durch Hämodialyse entfernt werden; es liegen jedoch keine Informationen über die Hämodialyse zur Behandlung der Überdosierung vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Carbapeneme.
Wirkungsmechanismus
Doripenem ist ein synthetisches Carbapenem-Antibiotikum mit struktureller Verwandtschaft zu anderen β-Lactam-Antibiotika. Doripenem weistin vitroeine starke antibakterielle Aktivität gegen aerobe und anaerobe grampositive und gramnegative Bakterien, einschliesslichP. aeruginosaauf.
Doripenem wirkt bakterizid, indem es die bakterielle Zellwandbiosynthese hemmt. Doripenem inaktiviert zahlreiche essenzielle penicillinbindende Proteine (PBP), wodurch es zu einer Hemmung der Zellwandsynthese mit anschliessendem Zelltod kommt. BeiS. aureusbesteht die stärkste Affinität zu PBP 1, 2 und 4. InE. coliundP. aeruginosabindet Doripenem eng an PBP 2, das am Erhalt der Zellform beteiligt ist, sowie an PBP 3 und 4.
In vitro-Untersuchungen zur Synergie zufolge ist das Potenzial, dass Doripenem die Wirkung anderer Antibiotika antagonisiert oder durch diese antagonisiert wird, gering. Eine additive Aktivität oder leicht synergistische Wirkung mit Amikacin und Levofloxacin wurde fürP. aeruginosaund für grampositive Keime mit Daptomycin, Linezolid, Levofloxacin und Vancomycin beobachtet.
Pharmakodynamik
In präklinischen Studien zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik wurde nachgewiesen, dass ähnlich wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika, die Zeit, während der die Doripenem-Plasmakonzentration die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) der Erreger überschreitet (% t > MIC), am besten mit der Wirksamkeit korreliert. Das Ausmass der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Effekte wird durch Unterschiede im Genus und der Spezies oder bakterieller Resistenz gegenüber Wirkstoffen aus anderen Antibiotika-Klassen nicht wesentlich beeinflusst. Die % t > MIC von Doripenem betrug im Oberschenkelmodell der neutropenen Maus (neutropenic mouse thigh model) für die Bakteriostase zwischen 12% und 29%, für eine Reduktion der Bakterienlast von 1 log 10 lag sie zwischen 21% und 36%, und für eine Reduktion von 2 log 10 zwischen 27% und 43%. Die Zeit über der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC), die für das Erreichen einer bakteriostatischen Wirkung und eine Reduktion von 1 log 10 erforderlich war, betrug fürP. aeruginosa23% bzw. 28%.
In Phase III-Studien zur nosokomialen Pneumonie, zu komplizierten intraabdominalen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen wurde für die Wahl der Dosierung der herkömmliche % t > MIC-Zielwert von 35–40% verwendet. Monte Carlo-Simulationen anhand von Ergebnissen zur Erregerempfindlichkeit aus abgeschlossenen Phase III-Studien und populationspharmakokinetischen Daten ergaben, dass der % t > MIC-Zielwert von 35% bei mehr als 90% der Patienten mit nosokomialer Pneumonie, komplizierter Harnwegsinfektion und komplizierten intraabdominalen Infektionen für alle Grade der Nierenfunktion erreicht wurde.
Die Verlängerung der Infusionsdauer von Doribax auf 4 Stunden führt zu einer Maximierung der % t > MIC für eine bestimmte Dosierung und bildet die Grundlage für die empfohlene Infusionsdauer von 4 Stunden bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, einschliesslich Ventilator-assoziierter Pneumonie, bei denen das Risiko einer Infektion mit weniger empfindlichen pathogenen Keimen besteht. Die Monte Carlo-Simulationen stützten die Verabreichung von 500 mg als vierstündige Infusion alle 8 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion für Zielerreger mit einer Doripenem-MIC ≤4 mg/l. Bei höherer Dosierung steigt die % t > MIC ebenfalls an. Die Monte Carlo-Simulation zeigte, dass bei einstündiger und vierstündiger Infusion von 1 g alle 8 Stunden die Wahrscheinlichkeit, die Zielwerte zu erreichen (t >35%), für MIC-Werte ≤4 mg/l bzw. ≤8 mg/l 99% beträgt.
Resistenz
In klinischen Phase III-Studien wurde eine zusätzliche antibakterielle Therapie empirisch verabreicht bei vermuteter bzw. mikrobiologisch bestätigter Infektion mit Carbapenem-resistenten Erregern (z.B. in der NP-Studie, Amikazin bei Carbapenem resistenten gram-negativen Infektionen, Vankomycin bei Methizillin-resistentenStaphylococcus aureus[MRSA] Infektion).
Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen mit Auswirkungen auf Doribax gehören die Inaktivierung des Arzneimittels durch Carbapenem-hydrolysierende Enzyme, mutante oder erworbene penicillinbindende Proteine, herabgesetzte Permeabilität der äusseren Membran sowie aktiver Efflux. Doripenem ist gegenüber der Hydrolyse durch die meisten β-Lactamasen stabil, darunter die von grampositiven und gramnegativen Bakterien gebildeten Penicillinasen und Cephalosporinasen, mit Ausnahme der relativ seltenen Carbapenem-hydrolysierenden β-Lactamasen.In vitrokam es bei sieben von acht Stämmen unter Doripenem-Exposition bei einer Konzentration in Höhe der vierfachen MIC mit einer Häufigkeit von <2× 10 –9 zu einer Selektion resistenter P. aeruginosa-Stämme; dies war weniger häufig als unter Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Carbenicillin, Ceftazidim, Ciprofloxacin und Tobramycin. Eine Kreuzresistenz ist möglich, doch sind einige gegen andere Carbapeneme resistente Stämme unter Umständen empfindlich gegenüber Doripenem.
Grenzwerte (Breakpoints)
Die durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) lauten wie folgt:

Die verschreibenden Ärzte werden darüber informiert, dass (sofern verfügbar) örtliche MIC-Grenzwerte heranzuziehen sind.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz unterscheidet sich hinsichtlich der geographischen Verteilung und der Zeit für ausgewählte Spezies und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Gegebenenfalls ist ein Experte zu Rate zu ziehen, wenn auf Grund der lokalen Resistenzprävalenz der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich ist.
Es wurden örtlich begrenzte Häufungen von Infektionen mit Carbapenem-resistenten Erregern in der Europäischen Union berichtet. Bei den folgenden Informationen handelt es sich lediglich um ungefähre Richtwerte zur Wahrscheinlichkeit, ob ein Erreger empfindlich bzw. unempfindlich gegenüber Doripenem ist.
Empfindlichkeitskategorien
Üblicherweise empfindliche Spezies

* Spezies, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Doripenem bei nosokomialer Pneumonie (NP), einschliesslich Ventilator-assoziierter Pneumonie (VAP), komplizierten intraabdominalen Infektionen (cIAI) und komplizierten Harnwegsinfektionen (HWI) wurde in sechs klinischen Phase III-Studien mit mehr als 3000 Patienten ermittelt. Doripenem erwies sich als nicht unterlegen gegenüber den Vergleichssubstanzen (Piperacillin/Tazobactam und Imipenem bei NP, Meropenem bei cIAI und Levofloxacin bei komplizierten HWI) gegen ein breites Spektrum grampositiver und gramnegativer Aerobier sowie Anaerobier bei cIAI. In einer Studie zur Ventilator-assoziierten Pneumonie (n= 531) erhielten 262 Patienten verlängerte Infusionen (4 Stunden) von Doribax 500 mg alle 8 Stunden. Bei den entsprechend dem Protokoll beurteilbaren Patienten lag die Heilungsrate unter Doribax bei 86/126 (68,3%) gegenüber 79/122 (64,8%) bei den mit Imipenem behandelten Patienten. BeiP. aeruginosaInfektionen wurden 16/20 (80%) Patienten durch eine Behandlung mit Doribax geheilt, verglichen mit 6/14 (43%) Patienten bei einer Behandlung mit Imipenem.

Pharmakokinetik

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen (mg/l) von Doripenem nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg als einstündige und vierstündige Infusion sowie einer Einzeldosis von 1 g als vierstündige Infusion sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von Doripenem nach Verabreichung einer Einzeldosis (mg/l)

Bei Personen mit normaler Nierenfunktion kommt es unter der mehrfachen Verabreichung intravenöser Infusionen von 500 mg oder 1 g alle 8 Stunden über 7–10 Tage nicht zu einer Akkumulation von Doripenem.
Doripenem weist in einem Dosisbereich von 500 mg bis 2 g bei intravenöser Infusion über eine Stunde und in einem Dosisbereich von 500 mg bis 1 g bei intravenöser Infusion über vier Stunden eine lineare Pharmakokinetik auf.
Die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis Doripenem verabreicht als 4-stündige Infusion bei Erwachsenen mit Mukoviszidose ist mit derjenigen bei Erwachsenen ohne Mukoviszidose konsistent. Entsprechende und gut kontrollierte Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Doripenem bei Patienten mit zystischer Fibrose wurden nicht durchgeführt.
Distribution
Die Bindung von Doripenem an Plasmaproteine lag durchschnittlich bei etwa 8,1% und ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 16,8 l und entspricht damit ungefähr dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen des Menschen (18,2 l). Doripenem tritt leicht in die verschiedenen Körperflüssigkeiten und -gewebe wie Uterusgewebe, retroperitoneale Flüssigkeit, Prostatagewebe, Gallenblasengewebe und Urin über und erreicht dort höhere Konzentrationen als für eine Hemmung der meisten Bakterien erforderlich sind.
Metabolismus
Der Metabolismus von Doripenem zu seinem mikrobiologisch inaktiven, ringoffenen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über Dehydropeptidase-I.In vitrowar kein CYP450-oder auf andere Weise vermittelter Metabolismus von Doripenem in Gegenwart oder bei Fehlen von NADPH nachweisbar.
Elimination
Doripenem wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma beträgt bei gesunden jungen Erwachsenen etwa 1 Stunde und die Plasmaclearance liegt bei etwa 15,9 l/h. Die mittlere renale Clearance beträgt 10,3 l/h. Die Höhe dieses Wertes in Verbindung mit dem signifikanten Rückgang der Elimination von Doripenem bei gleichzeitiger Gabe von Probenicid weist darauf hin, dass Doripenem sowohl der glomerulären Filtration als auch einer tubulären Sekretion unterliegt. Bei gesunden jungen Erwachsenen liessen sich nach Einzeldosis-Gabe von Doribax 500 mg 71% und 15% der verabreichten Dosis unverändert bzw. als ringoffener Metabolit im Urin wiederfinden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg radioaktiv markiertem Doripenem wurden bei gesunden jungen Erwachsenen weniger als 1% der Gesamtradioaktivität in den Fäzes wiedergefunden.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Nach Einzeldosis-Gabe von Doribax 500 mg stieg die AUC bei Patienten mit leichter (CrCl 51–79 ml/min), mittelschwerer (CrCl 31–50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl ≤30 ml/min) Nierenfunktionsstörung um das 1,6-, 2,8- bzw. 5,1fache im Vergleich zu gleichaltrigen Gesunden mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min) an. Darüber hinaus wurden pharmakokinetische Simulationen bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Nierenfunktionsstörungen durchgeführt, um die Dosierungen zu ermitteln, mit denen sich ähnliche Zielwerte (% t > MIC) und Expositionen (AUC) wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion erreichen lassen. Bei Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Doripenem bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht ermittelt. Da Doripenem offenbar nicht in der Leber metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Doribax beeinflusst.
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde bei gesunden Männern und Frauen ≥66 Jahre beurteilt. Die AUC von Doripenem stieg bei älteren Erwachsenen im Vergleich zu jüngeren um 49% an. Diese Veränderungen wurden hauptsächlich der altersbedingten Änderung der Kreatininclearance zugeschrieben. Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) mit (altersentsprechender) normaler Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde bei gesunden Männern und Frauen beurteilt. Die AUC von Doripenem war bei Frauen um 15% höher als bei Männern. Es werden keine Dosisanpassungen auf Grund des Geschlechts empfohlen.
Ethnische Zugehörigkeit
Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Für die mittlere Doripenem-Clearance wurde zwischen den ethnischen Zugehörigkeiten kein signifikanter Unterschied beobachtet, deshalb werden keine Dosisanpassungen aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit empfohlen.

Präklinische Daten

In den folgendenin vitroSystemen zeigte Doripenem keine signifikanten Effekte: Human-Ether-a-go-go (hERG) vermittelter Kalium-Ionen Fluss in transfizierte Zellen, isolierte Purkinje-Fasern des Hundes, kardiovaskuläre, respiratorische oder zentralnervösein vivoSysteme.
In Toxizitätsstudien beim Hund verursachte Doripenem bei einer Plasma-Exposition, die mehr als 6mal höher als beim Mensch war, lockeren Stuhl, Durchfall, schleimig-blutigen Stuhl und Erosionen oder Ulzerationen der Magen-Darm-Schleimhaut.
Es wurden keine Auswirkungen bei Studien zur Reproduktion, Mutagenität, Klastogenität, lokalen Reizungen oder Antigenität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nur mit den im Abschnitt «Haltbarkeit» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerung von rekonstituierten Lösungen
Nach Rekonstituierung mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger Natriumchloridlösung (isotonischer Kochsalzlösung) für Injektionszwecke kann die Doribax-Suspension im Fläschchen vor Überführung in den Infusionsbeutel und Verdünnung für eine Stunde (bei Raumtemperatur 25 °C) aufbewahrt werden.
Nach Verdünnung mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung müssen die bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank gelagerten Doribax-Infusionen innerhalb der in der folgenden Tabelle angegebenen Fristen abgeschlossen sein:
Lagerung der Infusionslösungen (verdünnt mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung)

¹ 5%ige Glukoselösung sollte für Infusionen, die länger als 1 Stunde dauern, nicht verwendet werden.
* Sobald die Infusionslösungen aus dem Kühlschrank genommen wurden, müssen die Infusionen innerhalb der Stabilitätsdauer bei Raumtemperatur abgeschlossen sein, vorausgesetzt dass die Gesamtlagerungszeit im Kühlschrank, die Zeit bis zum Erreichen der Raumtemperatur und die Infusionsdauer die Stabilitätsdauer bei Kühlschranklagerung nicht überschreiten.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Hinweise zur Lagerung des rekonstituierten Arzneimittels und der Infusionslösungen siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Für die Herstellung der Infusionslösung muss eine aseptische Technik verwendet werden.
Herstellung einer 500 mg Dosis Doribax-Infusionslösung
1. Fügen Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige Natriumchloridlösung (isotonische Kochsalzlösung) für Injektionszwecke in die Durchstechflasche und schütteln sie sachte, damit eine Suspension entsteht.
2. Kontrollieren Sie die Suspension visuell auf Fremdstoffe.
Wichtig:Die Suspension ist nicht für die direkte Infusion bestimmt.
3. Entnehmen Sie die Suspension mit einer Spritze und Nadel und transferieren sie in einen Infusionsbeutel, der 100 ml isotonische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung enthält; schütteln sie sachte, bis die Lösung klar ist. Infundieren Sie die gesamte Lösung, um eine Dosis von 500 mg Doripenem zu verabreichen.
Herstellung einer 250 mg Dosis Doribax-Infusionslösung für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung
1. Fügen Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige Natriumchloridlösung (isotonische Kochsalzlösung) für Injektionszwecke in die Durchstechflasche und schütteln Sie sie sachte, damit eine Suspension entsteht.
2. Kontrollieren Sie die Suspension visuell auf Fremdstoffe.
Wichtig:Die Suspension ist nicht für die direkte Infusion bestimmt.
3. Entnehmen Sie die Suspension mit einer Spritze und Nadel und transferieren sie in einen Infusionsbeutel, der 100 ml isotonische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung enthält; schütteln sie sachte bis die Lösung klar ist. Entnehmen Sie dem Beutel 55 ml der Lösung und verwerfen diesen Anteil. Infundieren Sie die gesamte restliche Lösung, um eine Dosis von 250 mg Doripenem zu verabreichen.
Doribax-Infusionen variieren von klaren, farblosen bis zu klaren, leicht gelblichen Lösungen. Farbabweichungen innerhalb des beschriebenen Bereiches beeinflussen die Wirksamkeit des Produktes nicht.
Ungebrauchte Reste oder Abfälle sind entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58667 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Stand der Information

Juni 2011.