OEMéd

Composition

Principe actif:Doripenemum ut Doripenemum monohydricum (anhydre).
Excipients:Doribax ne contient pas d’excipient.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion.
500 mg Doripenemum (Praeparatio sicca) pro vitro.
Poudre cristalline stérile blanche à légèrement jaunâtre/blanc cassé.

Indications/Possibilités d’emploi

Doribax est indiqué pour le traitement des infections suivantes provoquées par des souches de bactéries sensibles au doripénème (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
Pneumonies nosocomiales (PN), incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAV).
Infections intra-abdominales compliquées (cIAI).
Infections des voies urinaires (IVU) compliquées, incluant les pyélonéphrites compliquées et non compliquées et les cas de bactériémie concomitante.
On prélèvera des échantillons à des fins d’analyse bactériologique, afin d’isoler, respectivement d’identifier les germes responsables et de déterminer leur sensibilité au doripénème. En l’absence de telles données, on se référera aux profils épidémiologiques et aux profils de sensibilité locaux pour sélectionner un traitement de manière empirique.
Il convient de respecter les recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier les recommandations visant à empêcher l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
Les posologies recommandées ainsi que les modalités d’administration en fonction du type d’infection sont présentées dans le tableau ci-dessous:

* La durée de perfusion d’une heure est recommandée pour les trois indications proposées, toutefois une durée de perfusion de 4 heures est autorisée à titre de traitement empirique chez les patients souffrant de PN (y compris une PAV) et présentant un risque accru d’infection à germes moins sensibles. La durée de perfusion peut être réduite de 4 heures à 1 heure en fonction de la sensibilité des agents pathogènes ayant été isolés. Pour toute indication concernant la stabilité, consulter le paragraphe «Stabilité».
** La durée de traitement comprend un possible relais par un antibiotique approprié administré par voie orale (après un minimum de 3 jours de traitement par voie parentérale et après constatation d’une amélioration clinique).
¹ La durée de traitement peut être prolongée jusqu’à 14 jours chez les patients souffrant d’une bactériémie concomitante.
Il n’existe que de peu de données au sujet des perfusions de 1 g sur quatre heures, administrées toutes les 8 heures. Cette posologie n’a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale; il convient donc de renoncer à un tel schéma posologique chez ces patients.
Enfants et adolescents
L’emploi et la sécurité de Doribax chez l’enfant et l’adolescent n’ont fait l’objet d’aucune étude à ce jour.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus avec une fonction rénale normale par rapport à leur âge.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine (CrCl) de >50 ml/min.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (CrCl ≥30 à ≤50 ml/min), Doribax doit être administré à la dose de 250 mg toutes les 8 heures. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl >10 à <30 ml/min), Doribax doit être administré à la dose de 250 mg toutes les 12 heures.
Patients dialysés
Doribax est hémodialysable. Toutefois, il n’y a pas suffisamment de données pour qu’il soit possible d’émettre des recommandations sur l’adaptation de la posologie chez les patients en dialyse.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique.
Patients présentant des infections mixtes
Dans les cas d’infections mixtes, avec suspicion de germes résistants au doripénème (par ex.Staphylococcus aureusrésistant à la méthicilline [SARM]), il convient d’administrer Doribax avec un autre antibiotique approprié.
Mode d’administration correct
Doribax doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 1 heure ou 4 heures. (Voir «Remarques concernant la manipulation».)

Contre-indications

Doribax est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue au doripénème ou aux carbapénèmes ainsi que chez les patients avec des antécédents de réaction anaphylactique aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.

Mises en garde et précautions

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par bêta-lactamines. Avant de débuter un traitement par Doribax, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactions d’hypersensibilité à d’autres substances actives de cette classe ou à des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines. Doribax doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant de tels antécédents. En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité à Doribax, le traitement doit être interrompu immédiatement et les mesures qui s’imposent doivent être mises en place. Toute réaction d’hypersensibilité aiguë (anaphylactique) grave nécessite l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence avec de l’adrénaline et d’autres mesures thérapeutiques d’urgence en fonction de l’indication clinique, dont un apport en oxygène, une administration intraveineuse de liquide, des antihistaminiques par voie intraveineuse, des corticostéroïdes, des amines à effet vasopresseur et la sécurisation des voies respiratoires.
Dans des essais cliniques menés sur les pneumonies nosocomiales (n= 979), 60% des patients cliniquement évaluables et traités par Doribax présentaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAV). Parmi ceux-ci, 50% présentaient une PAV d’installation tardive – définie comme survenant après cinq jours ou plus sous ventilation mécanique (late-onset infection), 52% avaient un score APACHE II >15.
Dans des essais cliniques menés sur les infections intra-abdominales compliquées (n= 946), le type d’infection le plus fréquent chez les patients traités par Doribax et pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible, était l’appendicite compliquée avec péritonite localisée (35%). Les autres types d’infection comprenaient une appendicite avec péritonite généralisée (28%), une cholécystite compliquée (5%), une perforation du colon (20%), et des infections d’autres sites corporels (12%). Au total, 150/325 patients traités par Doribax et pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible (46%) souffraient d’une péritonite généralisée et 11% d’entre eux avaient un score APACHE II >10.
Dans des études cliniques menées sur les infections compliquées des voies urinaires (n= 1179), 52% des patients traités par Doribax pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible présentaient une infection compliquée de l’appareil urinaire bas et 48% une pyélonéphrite (dont 16% étaient compliquées). 9% des patients présentaient une bactériémie concomitante.
Avec presque tous les agents antibactériens, des cas de colite pseudo-membraneuse due àC. difficile, dont la sévérité peut varier d’une forme mineure jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, ont été rapportés. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients traités par Doribax et souffrant de diarrhée. En cas de diarrhée provoquée par une infection àC. difficile, les médicaments inhibiteurs du péristaltisme devraient être évités.
L’utilisation prolongée de Doribax doit être évitée, afin d’empêcher la croissance exagérée de microorganismes de sensibilité diminuée.
Le doripénème diminue le taux sérique d’acide valproïque chez les personnes saines et le fait passer sous le niveau d’efficacité thérapeutique (voir paragraphe «Interactions»). Il est donc nécessaire de contrôler le taux sérique d’acide valproïque en cas d’administration concomitante de Doribax et d’acide valproïque ou de valproate de sodium, voire d’envisager d’autres traitements.
Lorsque Doribax a été utilisé expérimentalement en inhalation, des pneumopathies inflammatoires sont survenues. En conséquence, Doribax ne doit pas être administré par voie inhalée.

Interactions

Le probénécide entre en compétition avec le doripénème lors de la sécrétion tubulaire rénale et réduit la clairance rénale du doripénème. De ce fait, l’AUC (area under the curve) du doripénème ainsi que sa demi-vie plasmatique augmentent. Par conséquent, la co-administration de probénécide et de Doribax est déconseillée.
Après l’administration concomitante de doripénème et d’acide valproïque, le taux sérique d’acide valproïque diminue rapidement (l’AUC baisse de 63%). Ce fait coïncide avec des rapports de cas concernant d’autres carbapénèmes, dont l’administration concomitante avec de l’acide valproïque a entraîné une réduction du taux sérique d’acide valproïque. En raison de cette interaction, le taux d’acide valproïque a chuté sous le niveau d’efficacité thérapeutique chez des personnes saines. La pharmacocinétique du doripénème n’a pas été modifiée par l’administration concomitante d’acide valproïque.
Le doripénème n’entraîne pas d’inhibition des enzymes les plus importantes du cytochrome P450. Ainsi, aucune interaction médicamenteuse entre Doribax et les médicaments métabolisés par cette voie n’est attendue. De surcroît, Doribax ne devrait pas provoquer d’induction enzymatique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune étude clinique contrôlée n’a été effectuée chez la femme enceinte.
Dans les études menées chez l’animal, le doripénème n’a montré aucun effet tératogène ni aucun effet délétère sur le développement embryonnaire/foetal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Doribax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si le doripénème est excrété dans le lait maternel. Une étude menée chez le rat a montré que le doripénème et son métabolite étaient sécrétés dans le lait.
Si un traitement par Doribax durant l’allaitement s’avère nécessaire, il faut cesser l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Doribax ne devrait avoir aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Chez les 3142 patients adultes (dont 1817 traités par Doribax) chez qui la sécurité d’emploi a été évaluée au cours des essais cliniques de Phase II ou III, l’incidence des effets indésirables observés avec Doribax administré à 500 mg toutes les 8 heures a été de 32%. Le traitement a été arrêté en raison d’effet indésirable chez 0,1% de la totalité des patients. Les effets indésirables qui ont conduit à un arrêt du traitement par Doribax ont été les suivants: nausées (0,1%), diarrhée (0,1%), prurit (0,1%), mycose vulvaire (0,1%), élévation des enzymes hépatiques (0,2%) et exanthème (0,2%).
Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées (10%), des diarrhées (9%) et des nausées (8%).
Très fréquents = ≥1/10; fréquents = ≥1/100 à <1/10; occasionnels = ≥1/1000 à <1/100; rares = ≥1/10’000 à <1/1000.
Effets indésirables rapportés durant les essais cliniques et depuis la commercialisation de Doribax
Infections
Fréquents:candidose buccale, mycose vulvaire.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels:thrombocytopénie, neutropénie*.
Troubles du système immunitaire
Occasionnel:réactions d’hypersensibilité.
Fréquence indéterminée: anaphylaxie*.
Troubles du système nerveux
Très fréquent:céphalée (10%).
Troubles vasculaires
Fréquent:phlébite.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents:nausée, diarrhée.
Occasionnel:colite àC. difficile.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent:élévation des enzymes hépatiques.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents:prurit, éruption cutanée.
Fréquence indéterminée:nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.
* Ce type de réaction provenant de données post-marke­ting recueillies sur une base volontaire chez une population de grandeur indéterminée, il n’est pas possible de procéder à une estimation fiable de la fréquence.
Treatment-Emergent Adverse Events
Les effets indésirables suivants liés au traitement (connus pour survenir sous traitement par les β-lactamines, y compris les carbapénèmes) ont été communiqués de manière volontaire lors de l’utilisation de Doribax après son homologation. Ils ont été répertoriés en raison de leur sévérité, mais il n’est pas possible de leur attribuer un taux d’incidence, ni de définir une causalité:
syndrome de Stevens-Johnson;
syndrome de Lyell;
pneumonie interstitielle;
crise convulsive.

Surdosage

Chez des volontaires sains ayant participé à une étude de phase I et reçu une perfusion de 2 g de doripénème sur 1 heure, toutes les 8 heures, pendant 10 à 14 jours, les éruptions cutanées étaient très fréquentes (5 volontaires sur 8). Elles disparaissaient dans les 10 jours suivant l’arrêt de l’administration de doripénème.
En cas de surdosage, l’administration de Doribax doit être interrompue et un traitement symptomatique doit être donné jusqu’à complète élimination rénale. Le doripénème peut être éliminé par hémodialyse; toutefois, aucune information n’est disponible quant à l’utilisation de l’hémodialyse en traitement d’un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DH04
Classe pharmacothérapeutique: carbapénèmes.
Mécanisme d’action
Le doripénème est un antibiotique de synthèse de la classe des carbapénèmes possédant une analogie structurelle avec d’autres antibiotiques de la famille des β-lactamines. Le doripénème montrein vitroun effet antibactérien prononcé contre les bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et Gram négatif, y comprisP. aeruginosa.
Le doripénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne. Le doripénème inactive plusieurs protéines liant les pénicillines (PLP), ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire aboutissant à la mort de la cellule. Dans le cas duS. aureus, l’affinité du doripénème est la plus marquée pour PLP 1, 2 et 4. PourE. coli et P. aeruginosa, le doripénème se lie fortement à PLP 2, impliqué dans la préservation de la forme de la cellule, ainsi qu’à PLP 3 et 4.
Dans des étudesin vitrode synergie, le doripénème a montré sa faible capacité d’inhiber ou d’être inhibé par d’autres agents antibactériens. Une activité additive ou une faible synergie a été démontrée avec l’amikacine et la lévofloxacine pourP. aeruginosa, et avec la daptomycine, le linézolide, la lévofloxacine et la vancomycine pour les bactéries à Gram positif.
Pharmacodynamie
Les études précliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie ont montré que, comme pour les autres agents antimicrobiens de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration plasmatique de doripénème dépasse la concentration minimale inhibitrice (% t > CMI) de la bactérie est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. L’ampleur des effets pharmacocinétiques/pharmacodynamiques n’est pas influencée de manière importante par les différences de genre et d’espèce ou par la résistance bactérienne vis-à-vis de principes actifs appartenant à d’autres classes d’antibiotiques. Dans le modèle de la cuisse chez la souris neutropénique (neutropenic mouse thigh model), le % t > CMI du doripénème était compris entre 12% et 29% pour un effet bactériostatique, entre 21% et 36% pour obtenir une réduction de la charge bactérienne de 1 log 10 , et entre 27% et 43% pour une réduction de 2 log 10 .ConcernantP. aeruginosa, le % t > CMI permettant d’obtenir un effet bactériostatique et une réduction de 1 log 10 était de 23% respectivement de 28%.
Dans des études de phase III sur les pneumonies nosocomiales, les infections intra-abdominales compliquées et les infections compliquée des voies urinaires, l’on a utilisé pour % t > CMI la valeur cible courante de 35–40 % afin de déterminer la posologie. Les simulations de Monte Carlo à partir des résultats des antibiogrammes obtenus dans les essais de Phase III et des données pharmacocinétiques de population, ont indiqué que l’objectif d’un % t > CMI d’au moins 35% était atteint chez plus de 90% des patients présentant une pneumonie nosocomiale, une infection compliquée des voies urinaires ou une infection intra-abdominale compliquée, quelle que soit la qualité de la fonction rénale.
Une durée de perfusion de 4 heures optimise le % t > CMI pour une dose donnée, et c’est sur cette base que repose la recommandation d’administrer Doribax en perfusion de 4 heures chez les patients atteints d’une pneumonie nosocomiale – y compris les pneumonies acquises sous ventilation assistée – et pour lesquels il existe un risque d’infection due à des germes pathogènes moins sensibles. Les simulations de Monte Carlo sont en faveur de l’administration d’une dose de 500 mg perfusée en 4 heures toutes les 8 heures chez les sujets ayant une fonction rénale normale et infectés par des agents pathogènes présentant des CMI au doripénème ≤4 mg/l. A des posologies plus élevées, le % t > CMI augmente également. La simulation de Monte Carlo indique que pour une perfusion de 1 g administrée toutes les 8 heures sur une durée de 1 heure respectivement de 4 heures, la probabilité d’atteindre la valeur cible (t > 35%) correspondant à une CMI de ≤4 mg/l respectivement de ≤8 mg/l est de 99%.
Résistance
Dans les études de phase III, un traitement antibactérien supplémentaire a été administré de façon empirique en cas d’infection supposée ou confirmée microbiologiquement par des germes résistants aux carbapénèmes (par ex. dans l’étude sur les pneumonies nosocomiales: amikacine pour les infections à bactéries Gram négatif résistantes aux carbapénèmes, vancomycine en cas d’infection parStaphylococcus aureusrésistant à la méthicilline [SARM]).
Les mécanismes de résistance bactérienne à Doribax comprennent un mécanisme d’inactivation de la substance active par des enzymes hydrolysant les carbapénèmes, la mutation ou l’acquisition d’une protéine liant les pénicillines, la diminution de la perméabilité de la membrane externe et les mécanismes d’efflux actif. Le doripénème n’est pas hydrolysé par la plupart des bêta-lactamases, y compris par les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des rares bêta-lactamases capables d’hydrolyser les carbapénèmes.In vitro, une sélection de souches résistantes deP. aeruginosaest survenue avec une fréquence de <2× 10 –9 chez sept souches sur huit exposées au doripénème dont la concentration équivalait à quatre fois la CMI; cette fréquence est inférieure à celle observée sous ertapénème, imipénème, méropénème, carbénicilline, ceftazidime, ciprofloxacine et tobramycine. Une résistance croisée est possible, toutefois certaines souches résistantes aux autres carbapénèmes peuvent se montrer sensibles au doripénème.
Concentrations critiques (breakpoints)
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

Les médecins prescripteurs sont avertis qu’il faut consulter les CMI – concentrations critiques en vigueur localement (pour autant qu’elles soient disponibles).
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Des foyers d’infections localisées dues à des micro-organismes résistants aux carbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne. Les données fournies ci-dessous ne donnent qu’une indication sur la sensibilité probable des micro-organismes au doripénème.
Catégories de sensibilité
Espèces habituellement sensibles

* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques.
Efficacité clinique
L’efficacité du doripénème a été déterminée dans les cas de pneumonie nosocomiale (PN), incluant la pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAV), d’infections intra-abdominales compliquées (cIAI) et d’infections des voies urinaires (IVU) compliquée au cours de six études cliniques de phase III incluant plus de 3000 patients. L’efficacité du doripénème n’était pas inférieure à celle des comparateurs (pipéracilline/tazobactam et imipénème pour la PN, méropénème pour les cIAI et lévofloxacine pour les IVU compliquées) sur un large éventail de germes aérobies – de même qu’anaérobies en cas de cIAI – à Gram positif et Gram négatif. Dans le cadre d’une étude portant sur la pneumonie acquise sous ventilation mécanique (n= 531), 262 patients ont reçu 500 mg de Doribax toutes les 8 heures sous forme de perfusion prolongée (4 heures). Chez les patients, chez qui l’on pouvait procéder à une évaluation conformément au protocole, le taux de guérison sous Doribax s’est élevé à 86/126 (68,3%) par comparaison à 79/122 (64,8%) mesuré chez les patients traités par l’imipénème. Dans les cas d’infections àP. aeruginosa, 16/20 (80%) des patients ont guéri grâce au traitement par Doribax, comparé au taux de 6/14 (43%) sous traitement par l’imipénème.

Pharmacocinétique

Concentrations plasmatiques
Les concentrations plasmatiques moyennes (mg/l) du doripénème mesurées après une dose unique de 500 mg administrée en perfusion de 1 heure ou en perfusion de 4 heures, de même qu’après une dose unique de 1 g administrée en perfusion de 4 heures, sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Concentrations plasmatiques moyennes du doripénème après administration d’une dose unique (mg/l)

Aucune accumulation du doripénème n’a été mise en évidence après plusieurs perfusions intraveineuses à la dose de 500 mg ou de 1 g administrées toutes les 8 heures pendant 7 à 10 jours chez des personnes à la fonction rénale normale.
À des doses comprises entre 500 mg et 2 g administrées en perfusion intraveineuse sur une heure et comprises entre 500 mg et 1 g administrées sur quatre heures, le doripénème présente une pharma-cocinétique linéaire.
La pharmacocinétique après une dose unique de doripénème administrée en perfusion sur quatre heures à un adulte atteint de mucoviscidose est cohérente avec celle constatée chez des adultes sains. Il n’existe aucune étude correspondante et bien contrôlée concernant l’efficacité et la sécurité du doripénème chez les patients atteints de fibrose kystique.
Distribution
Le taux moyen de fixation du doripénème aux protéines plasmatiques est de 8,1% environ, et est indépendant de sa concentration plasmatique. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 16,8 l environ, ce qui est similaire au volume du liquide extracellulaire chez l’homme (18,2 l). Le doripénème est bien distribué dans plusieurs liquides et tissus de l’organisme, tels que dans le tissu utérin, le liquide rétro-péritonéal, la prostate, la vésicule biliaire et l’urine; il y atteint des concentrations plus élevées que celles qui sont requises pour une inhibition de la plupart des bactéries.
Métabolisme
Le métabolisme du doripénème en son métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif se fait principalement sous l’action de la déshydropeptidase-I.In vitroaucun métabolisme du doripénème effectué par l’intermédiaire du CYP450 ou autre voie n’a pu être mis en évidence en présence ou en absence de NADPH.
Élimination
Le doripénème est principalement éliminé sous forme inchangée par les reins. Chez des adultes jeunes et sains, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne du doripénème est de 1 h environ et la clairance plasmatique est d’environ 15,9 l/heure. La clairance rénale moyenne est de 10,3 l/heure. L’importance de cette valeur, associée à la diminution significative de l’élimination du doripénème observée en cas de traitement concomitant avec le probénécide, suggère que le doripénème subit à la fois une filtration glomérulaire ainsi qu’une sécrétion tubulaire. Chez des adultes jeunes et sains recevant une dose unique de 500 mg de Doribax, 71% et 15% de la dose a été récupérée dans l’urine respectivement sous forme inchangée et sous la forme de métabolite à noyau ouvert. Après administration d’une dose unique de 500 mg de doripénème radiomarqué chez des adultes jeunes et sains, moins de 1% de la radioactivité totale a été re­trouvée dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Après administration d’une dose unique de 500 mg de Doribax, l’AUC du doripénème a augmenté et a été multipliée par 1,6, 2,8 et 5,1, respectivement, chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (CrCl 51–79 ml/min), modérée (CrCl 31–50 ml/min) et sévère (CrCl ≤30 ml/min), par comparaison aux valeurs mesurées chez des sujets sains d’âge équivalent dont la fonction rénale était normale (CrCl ≥80 ml/min). De surcroît, on a procédé à une série de simulations pharmacocinétiques chez des patients souffrant de troubles de la fonction rénale de différents niveaux de gravité afin de déterminer la posologie aboutissant à des valeurs cibles (% t > MIC) ainsi qu’à une exposition (AUC) similaires à celles mesurées chez une personne présentant une fonction rénale normale. Une adaptation de la posologie est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (voir paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage»).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du doripénème n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques. Comme le doripénème ne semble pas subir un métabolisme hépatique, la pharmacocinétique de Doribax ne devrait pas être affectée par une altération de la fonction hépatique.
Patients âgés
L’impact de l’âge sur la pharmacocinétique du doripénème a été évalué chez des sujets âgés sains des deux sexes âgés de ≥66 ans. Une élévation de 49% de l’AUC du doripénème a été rapportée chez ces adultes âgés comparativement aux adultes jeunes. Cet effet a été principalement attribué à des modifications de la clairance de la créatinine liées à l’âge. Aucune adaptation de la posologie n’est requise chez les patients âgés (65 ans ou plus) présentant une fonction rénale normale (par rapport à leur âge).
Sexe
L’effet du sexe sur la pharmacocinétique du doripénème a été évalué chez des sujets sains des deux sexes. L’AUC du doripénème a été 15% plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n’est recommandée.
Appartenance ethnique
L’effet de l’appartenance ethnique sur la pharmacocinétique du doripénème a été examiné au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence significative n’a été observée d’un groupe à l’autre en ce qui concerne la clairance moyenne du doripénème; aucune adaptation de la posologie en fonction de l’appartenance ethnique n’est donc nécessaire.

Données précliniques

Dans les testsin vitrosuivants, le doripénème n’a montré aucun effet significatif: flux d’ions potassium par le canal hERG (Human-Ether-a-go-go) dans des cellules transfectées et fibres de Purkinje isolées chez le chien; de même aucun effet n’a été constaté dans des systèmesin vivocardio-vasculaires, respiratoires ou du système nerveux central.
Dans le cadre d’études de toxicité chez le chien, le doripénème a entraîné – à des taux plasmatiques 6 fois plus élevés que ceux atteints chez l’homme – des selles molles, de la diarrhée, des selles glaireuses et sanglantes et des érosions ou ulcérations de la muqueuse gastro-intestinale.
Le doripénème n’a montré aucun effet dans les études de reproduction, de mutagénicité, de clastogénicité, d’antigénicité et dans les tests d’irritations locales.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu’avec les médicaments mentionnés sous «Stabilité».
Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée par «EXP» sur l’emballage.
Conservation des solutions reconstituées:
Après reconstitution avec de l’eau stérile pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% (solution saline isotonique), la suspension de Doribax contenue dans le flacon peut être conservée jusqu’à 1 heure (à température ambiante de 25 °C) avant transfert et dilution dans la poche de perfusion.
Après dilution dans la poche de perfusion avec une solution saline isotonique ou avec une solution de glucose à 5%, les perfusions de Doribax conservées à température ambiante ou réfrigérées doivent être terminées dans les délais indiqués dans le tableau ci-dessous:
Conservation des solutions pour perfusions (diluées avec une solution saline isotonique ou une solution de glucose à 5%)

¹ La solution de glucose à 5% ne doit pas être utilisée pour des perfusions supérieures à une heure.
* Après sortie du réfrigérateur, les perfusions doivent être terminées dans l’intervalle de temps indiqué pour la stabilité à température ambiante, à condition que la durée totale de réfrigération, du retour à température ambiante et de la perfusion ne dépasse pas l’intervalle de temps indiqué pour la stabilité dans des conditions réfrigérées.
Remarques concernant le stockage
Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Pour la conservation des solutions reconstituées, consulter le paragraphe «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
La préparation de la solution pour perfusion doit se faire conformément aux règles d’asepsie.
Préparation d’une dose de 500 mg de solution pour perfusion Doribax
1. Ajouter 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% (solution saline isotonique) dans le flacon et agiter celui-ci avec précautions pour obtenir une suspension.
2. Inspecter visuellement la suspension pour vérifier qu’elle est exempte de matières étrangères.
Important:la suspension ne doit pas être perfusée directement.
3. Prélever la suspension en utilisant une seringue et une aiguille et l’ajouter dans une poche de perfusion contenant 100 ml soit d’une solution saline isotonique soit d’une solution de glucose à 5% et mélanger avec précautions jusqu’à obtention d’une solution limpide. Perfuser la totalité de cette solution pour administrer une dose de doripénème de 500 mg.
Préparation d’une dose de 250 mg de solution pour perfusion Doribax pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère
1. Ajouter 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% (solution saline isotonique) dans le flacon et agiter celui-ci avec précautions pour obtenir une suspension.
2. Inspecter visuellement la suspension pour vérifier qu’elle est exempte de matières étrangères.
Important:la suspension ne doit pas être perfusée directement.
3. Prélever la suspension en utilisant une seringue et une aiguille et l’ajouter dans une poche de perfusion contenant 100 ml soit d’une solution saline isotonique soit d’une solution de glucose à 5% et mélanger avec précautions jusqu’à obtention d’une solution limpide. Retirer et jeter 55 ml de cette solution de la poche de perfusion. Perfuser la totalité de la solution restante pour administrer une dose de doripénème de 250 mg.
Les solutions de Doribax pour perfusion sont des solutions limpides incolores à légèrement jaunes. Les variations de couleurs dans cette gamme n’affectent pas l’efficacité du produit.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

58667 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Mise à jour de l’information

Juin 2011.