Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Carbapeneme.
Wirkungsmechanismus
Doripenem ist ein synthetisches Carbapenem-Antibiotikum mit struktureller Verwandtschaft zu anderen β-Lactam-Antibiotika. Doripenem weistin vitroeine starke antibakterielle Aktivität gegen aerobe und anaerobe grampositive und gramnegative Bakterien, einschliesslichP. aeruginosaauf.
Doripenem wirkt bakterizid, indem es die bakterielle Zellwandbiosynthese hemmt. Doripenem inaktiviert zahlreiche essenzielle penicillinbindende Proteine (PBP), wodurch es zu einer Hemmung der Zellwandsynthese mit anschliessendem Zelltod kommt. BeiS. aureusbesteht die stärkste Affinität zu PBP 1, 2 und 4. InE. coliundP. aeruginosabindet Doripenem eng an PBP 2, das am Erhalt der Zellform beteiligt ist, sowie an PBP 3 und 4.
In vitro-Untersuchungen zur Synergie zufolge ist das Potenzial, dass Doripenem die Wirkung anderer Antibiotika antagonisiert oder durch diese antagonisiert wird, gering. Eine additive Aktivität oder leicht synergistische Wirkung mit Amikacin und Levofloxacin wurde fürP. aeruginosaund für grampositive Keime mit Daptomycin, Linezolid, Levofloxacin und Vancomycin beobachtet.
Pharmakodynamik
In präklinischen Studien zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik wurde nachgewiesen, dass ähnlich wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika, die Zeit, während der die Doripenem-Plasmakonzentration die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) der Erreger überschreitet (% t > MIC), am besten mit der Wirksamkeit korreliert. Das Ausmass der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Effekte wird durch Unterschiede im Genus und der Spezies oder bakterieller Resistenz gegenüber Wirkstoffen aus anderen Antibiotika-Klassen nicht wesentlich beeinflusst. Die % t > MIC von Doripenem betrug im Oberschenkelmodell der neutropenen Maus (neutropenic mouse thigh model) für die Bakteriostase zwischen 12% und 29%, für eine Reduktion der Bakterienlast von 1 log 10 lag sie zwischen 21% und 36%, und für eine Reduktion von 2 log 10 zwischen 27% und 43%. Die Zeit über der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC), die für das Erreichen einer bakteriostatischen Wirkung und eine Reduktion von 1 log 10 erforderlich war, betrug fürP. aeruginosa23% bzw. 28%.
In Phase III-Studien zur nosokomialen Pneumonie, zu komplizierten intraabdominalen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen wurde für die Wahl der Dosierung der herkömmliche % t > MIC-Zielwert von 35–40% verwendet. Monte Carlo-Simulationen anhand von Ergebnissen zur Erregerempfindlichkeit aus abgeschlossenen Phase III-Studien und populationspharmakokinetischen Daten ergaben, dass der % t > MIC-Zielwert von 35% bei mehr als 90% der Patienten mit nosokomialer Pneumonie, komplizierter Harnwegsinfektion und komplizierten intraabdominalen Infektionen für alle Grade der Nierenfunktion erreicht wurde.
Die Verlängerung der Infusionsdauer von Doribax auf 4 Stunden führt zu einer Maximierung der % t > MIC für eine bestimmte Dosierung und bildet die Grundlage für die empfohlene Infusionsdauer von 4 Stunden bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, einschliesslich Ventilator-assoziierter Pneumonie, bei denen das Risiko einer Infektion mit weniger empfindlichen pathogenen Keimen besteht. Die Monte Carlo-Simulationen stützten die Verabreichung von 500 mg als vierstündige Infusion alle 8 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion für Zielerreger mit einer Doripenem-MIC ≤4 mg/l. Bei höherer Dosierung steigt die % t > MIC ebenfalls an. Die Monte Carlo-Simulation zeigte, dass bei einstündiger und vierstündiger Infusion von 1 g alle 8 Stunden die Wahrscheinlichkeit, die Zielwerte zu erreichen (t >35%), für MIC-Werte ≤4 mg/l bzw. ≤8 mg/l 99% beträgt.
Resistenz
In klinischen Phase III-Studien wurde eine zusätzliche antibakterielle Therapie empirisch verabreicht bei vermuteter bzw. mikrobiologisch bestätigter Infektion mit Carbapenem-resistenten Erregern (z.B. in der NP-Studie, Amikazin bei Carbapenem resistenten gram-negativen Infektionen, Vankomycin bei Methizillin-resistentenStaphylococcus aureus[MRSA] Infektion).
Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen mit Auswirkungen auf Doribax gehören die Inaktivierung des Arzneimittels durch Carbapenem-hydrolysierende Enzyme, mutante oder erworbene penicillinbindende Proteine, herabgesetzte Permeabilität der äusseren Membran sowie aktiver Efflux. Doripenem ist gegenüber der Hydrolyse durch die meisten β-Lactamasen stabil, darunter die von grampositiven und gramnegativen Bakterien gebildeten Penicillinasen und Cephalosporinasen, mit Ausnahme der relativ seltenen Carbapenem-hydrolysierenden β-Lactamasen.In vitrokam es bei sieben von acht Stämmen unter Doripenem-Exposition bei einer Konzentration in Höhe der vierfachen MIC mit einer Häufigkeit von <2× 10 –9 zu einer Selektion resistenter P. aeruginosa-Stämme; dies war weniger häufig als unter Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Carbenicillin, Ceftazidim, Ciprofloxacin und Tobramycin. Eine Kreuzresistenz ist möglich, doch sind einige gegen andere Carbapeneme resistente Stämme unter Umständen empfindlich gegenüber Doripenem.
Grenzwerte (Breakpoints)
Die durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) lauten wie folgt:

Die verschreibenden Ärzte werden darüber informiert, dass (sofern verfügbar) örtliche MIC-Grenzwerte heranzuziehen sind.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz unterscheidet sich hinsichtlich der geographischen Verteilung und der Zeit für ausgewählte Spezies und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Gegebenenfalls ist ein Experte zu Rate zu ziehen, wenn auf Grund der lokalen Resistenzprävalenz der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich ist.
Es wurden örtlich begrenzte Häufungen von Infektionen mit Carbapenem-resistenten Erregern in der Europäischen Union berichtet. Bei den folgenden Informationen handelt es sich lediglich um ungefähre Richtwerte zur Wahrscheinlichkeit, ob ein Erreger empfindlich bzw. unempfindlich gegenüber Doripenem ist.
Empfindlichkeitskategorien
Üblicherweise empfindliche Spezies

* Spezies, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Doripenem bei nosokomialer Pneumonie (NP), einschliesslich Ventilator-assoziierter Pneumonie (VAP), komplizierten intraabdominalen Infektionen (cIAI) und komplizierten Harnwegsinfektionen (HWI) wurde in sechs klinischen Phase III-Studien mit mehr als 3000 Patienten ermittelt. Doripenem erwies sich als nicht unterlegen gegenüber den Vergleichssubstanzen (Piperacillin/Tazobactam und Imipenem bei NP, Meropenem bei cIAI und Levofloxacin bei komplizierten HWI) gegen ein breites Spektrum grampositiver und gramnegativer Aerobier sowie Anaerobier bei cIAI. In einer Studie zur Ventilator-assoziierten Pneumonie (n= 531) erhielten 262 Patienten verlängerte Infusionen (4 Stunden) von Doribax 500 mg alle 8 Stunden. Bei den entsprechend dem Protokoll beurteilbaren Patienten lag die Heilungsrate unter Doribax bei 86/126 (68,3%) gegenüber 79/122 (64,8%) bei den mit Imipenem behandelten Patienten. BeiP. aeruginosaInfektionen wurden 16/20 (80%) Patienten durch eine Behandlung mit Doribax geheilt, verglichen mit 6/14 (43%) Patienten bei einer Behandlung mit Imipenem.