Propriétés/Effets

Code ATC: J01DH04
Classe pharmacothérapeutique: carbapénèmes.
Mécanisme d’action
Le doripénème est un antibiotique de synthèse de la classe des carbapénèmes possédant une analogie structurelle avec d’autres antibiotiques de la famille des β-lactamines. Le doripénème montrein vitroun effet antibactérien prononcé contre les bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et Gram négatif, y comprisP. aeruginosa.
Le doripénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne. Le doripénème inactive plusieurs protéines liant les pénicillines (PLP), ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire aboutissant à la mort de la cellule. Dans le cas duS. aureus, l’affinité du doripénème est la plus marquée pour PLP 1, 2 et 4. PourE. coli et P. aeruginosa, le doripénème se lie fortement à PLP 2, impliqué dans la préservation de la forme de la cellule, ainsi qu’à PLP 3 et 4.
Dans des étudesin vitrode synergie, le doripénème a montré sa faible capacité d’inhiber ou d’être inhibé par d’autres agents antibactériens. Une activité additive ou une faible synergie a été démontrée avec l’amikacine et la lévofloxacine pourP. aeruginosa, et avec la daptomycine, le linézolide, la lévofloxacine et la vancomycine pour les bactéries à Gram positif.
Pharmacodynamie
Les études précliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie ont montré que, comme pour les autres agents antimicrobiens de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration plasmatique de doripénème dépasse la concentration minimale inhibitrice (% t > CMI) de la bactérie est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. L’ampleur des effets pharmacocinétiques/pharmacodynamiques n’est pas influencée de manière importante par les différences de genre et d’espèce ou par la résistance bactérienne vis-à-vis de principes actifs appartenant à d’autres classes d’antibiotiques. Dans le modèle de la cuisse chez la souris neutropénique (neutropenic mouse thigh model), le % t > CMI du doripénème était compris entre 12% et 29% pour un effet bactériostatique, entre 21% et 36% pour obtenir une réduction de la charge bactérienne de 1 log 10 , et entre 27% et 43% pour une réduction de 2 log 10 .ConcernantP. aeruginosa, le % t > CMI permettant d’obtenir un effet bactériostatique et une réduction de 1 log 10 était de 23% respectivement de 28%.
Dans des études de phase III sur les pneumonies nosocomiales, les infections intra-abdominales compliquées et les infections compliquée des voies urinaires, l’on a utilisé pour % t > CMI la valeur cible courante de 35–40 % afin de déterminer la posologie. Les simulations de Monte Carlo à partir des résultats des antibiogrammes obtenus dans les essais de Phase III et des données pharmacocinétiques de population, ont indiqué que l’objectif d’un % t > CMI d’au moins 35% était atteint chez plus de 90% des patients présentant une pneumonie nosocomiale, une infection compliquée des voies urinaires ou une infection intra-abdominale compliquée, quelle que soit la qualité de la fonction rénale.
Une durée de perfusion de 4 heures optimise le % t > CMI pour une dose donnée, et c’est sur cette base que repose la recommandation d’administrer Doribax en perfusion de 4 heures chez les patients atteints d’une pneumonie nosocomiale – y compris les pneumonies acquises sous ventilation assistée – et pour lesquels il existe un risque d’infection due à des germes pathogènes moins sensibles. Les simulations de Monte Carlo sont en faveur de l’administration d’une dose de 500 mg perfusée en 4 heures toutes les 8 heures chez les sujets ayant une fonction rénale normale et infectés par des agents pathogènes présentant des CMI au doripénème ≤4 mg/l. A des posologies plus élevées, le % t > CMI augmente également. La simulation de Monte Carlo indique que pour une perfusion de 1 g administrée toutes les 8 heures sur une durée de 1 heure respectivement de 4 heures, la probabilité d’atteindre la valeur cible (t > 35%) correspondant à une CMI de ≤4 mg/l respectivement de ≤8 mg/l est de 99%.
Résistance
Dans les études de phase III, un traitement antibactérien supplémentaire a été administré de façon empirique en cas d’infection supposée ou confirmée microbiologiquement par des germes résistants aux carbapénèmes (par ex. dans l’étude sur les pneumonies nosocomiales: amikacine pour les infections à bactéries Gram négatif résistantes aux carbapénèmes, vancomycine en cas d’infection parStaphylococcus aureusrésistant à la méthicilline [SARM]).
Les mécanismes de résistance bactérienne à Doribax comprennent un mécanisme d’inactivation de la substance active par des enzymes hydrolysant les carbapénèmes, la mutation ou l’acquisition d’une protéine liant les pénicillines, la diminution de la perméabilité de la membrane externe et les mécanismes d’efflux actif. Le doripénème n’est pas hydrolysé par la plupart des bêta-lactamases, y compris par les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des rares bêta-lactamases capables d’hydrolyser les carbapénèmes.In vitro, une sélection de souches résistantes deP. aeruginosaest survenue avec une fréquence de <2× 10 –9 chez sept souches sur huit exposées au doripénème dont la concentration équivalait à quatre fois la CMI; cette fréquence est inférieure à celle observée sous ertapénème, imipénème, méropénème, carbénicilline, ceftazidime, ciprofloxacine et tobramycine. Une résistance croisée est possible, toutefois certaines souches résistantes aux autres carbapénèmes peuvent se montrer sensibles au doripénème.
Concentrations critiques (breakpoints)
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

Les médecins prescripteurs sont avertis qu’il faut consulter les CMI – concentrations critiques en vigueur localement (pour autant qu’elles soient disponibles).
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Des foyers d’infections localisées dues à des micro-organismes résistants aux carbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne. Les données fournies ci-dessous ne donnent qu’une indication sur la sensibilité probable des micro-organismes au doripénème.
Catégories de sensibilité
Espèces habituellement sensibles

* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques.
Efficacité clinique
L’efficacité du doripénème a été déterminée dans les cas de pneumonie nosocomiale (PN), incluant la pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAV), d’infections intra-abdominales compliquées (cIAI) et d’infections des voies urinaires (IVU) compliquée au cours de six études cliniques de phase III incluant plus de 3000 patients. L’efficacité du doripénème n’était pas inférieure à celle des comparateurs (pipéracilline/tazobactam et imipénème pour la PN, méropénème pour les cIAI et lévofloxacine pour les IVU compliquées) sur un large éventail de germes aérobies – de même qu’anaérobies en cas de cIAI – à Gram positif et Gram négatif. Dans le cadre d’une étude portant sur la pneumonie acquise sous ventilation mécanique (n= 531), 262 patients ont reçu 500 mg de Doribax toutes les 8 heures sous forme de perfusion prolongée (4 heures). Chez les patients, chez qui l’on pouvait procéder à une évaluation conformément au protocole, le taux de guérison sous Doribax s’est élevé à 86/126 (68,3%) par comparaison à 79/122 (64,8%) mesuré chez les patients traités par l’imipénème. Dans les cas d’infections àP. aeruginosa, 16/20 (80%) des patients ont guéri grâce au traitement par Doribax, comparé au taux de 6/14 (43%) sous traitement par l’imipénème.