Interaktionen

Arzneimittel, die ein Blutungsrisiko bergen
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die ein Blutungsrisiko bergen, muss mit Vorsicht erfolgen. Aufgrund additiver Wirkungen besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.
Interaktionen zwischen Clopidogrel und anderen Arzneimitteln
CYP2C19-Induktoren
Da Clopidogrel durch CYP2C19 teilweise zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms stimulieren, zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt. Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP2C19-Hemmer
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, könnte die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem verringerten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Senkung der klinischen Wirksamkeit führen.
Obwohl die Hemmung von CYP2C19 bei verschiedenen Protonenpumpenhemmern variiert, lassen klinische Studien eine Interaktion zwischen Clopidogrel und potentiell allen Arzneimitteln dieser Klasse vermuten. Infolgedessen sollte die Gabe von DuoPlavin zusammen mit einem Protonenpumpenhemmer, ausser bei absoluter Notwendigkeit, vermieden werden. Es gibt keine Erkenntnisse, dass die anderen Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antacida die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Aufgrund des Risikos von Interaktionen wird von der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, insbesondere von Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol abgeraten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Injizierbare Antikoagulantien
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass die Kombinationstherapie von DuoPlavin mit Heparin nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.
Nicorandil
Die gleichzeitige Einnahme von Nicorandil und NSAIDs, z.B. Acetylsalicylsäure (ASS) oder Lysinacetylsalicylsäure (LAS), erhöht das Risiko schwerer Komplikationen (Magen-Darm-Geschwüre, Perforationen und Blutungen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fibrinolytika
Die Verträglichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, fibrin- oder nicht fibrinspezifisch Fibrinolytika und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Verträglichkeit der gleichzeitigen Anwendung von DuoPlavin und anderen Fibrinolytika wurde bislang nicht nachdrücklich belegt und sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Antikoagulantien
In einer placebokontrollierten klinischen Studie (Clopidogrel/Warfarin vs. Placebo/Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern) veränderte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.
Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Warfarin kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Diese Kombinationen sind daher nicht empfohlen.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach wird die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und DuoPlavin, einschliesslich COX-2-Inhibitoren, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Arzneimittel
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann (die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt). Diese Hemmung kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Tolbutamid, Phenytoin und NSAIDs führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel gut vertragen werden.
Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen zu untersuchen. Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida hatten keine Auswirkung auf die Resorption von Clopidogrel.
Substrate von CYP2C8
Es hat sich gezeigt, dass Clopidogrel die Exposition gegenüber Repaglinid bei gesunden Probanden erhöht. In-vitro-Studien haben ergeben, dass die Zunahme der Exposition gegenüber Repaglinid auf eine Inhibition von CYP2C8 durch den Glukuronid-Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen ist. Aufgrund des Risikos erhöhter Plasmakonzentrationen muss die gemeinsame Verabreichung von Clopidogrel mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), mit Vorsicht erfolgen.
Wie bei allen oral verabreichten P2Y12-Antagonisten können Opioid-Agonisten auch bei Clopidogrel die Resorption verzögern und herabsetzen, wahrscheinlich infolge der verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder einem anderen Opioid-Agonisten erforderlich ist, ist die parenterale Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern zu erwägen.
Rosuvastatin
Clopidogrel erhöht nachweislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clopidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (AUC) ohne Einfluss auf die Cmax.
Interaktionen zwischen ASS und anderen Arzneimitteln
Die Interaktionen zwischen ASS und den folgenden Arzneimitteln wurden berichtet:
Urikosurika
Vorsicht ist geboten, da ASS selbst bei niedriger Dosierung mit Harnsäure um die aktive Elimination konkurriert und so die Wirkung von Urikosurika (Probenecid, Benzbromaron) inhibieren kann.
Methotrexat
Methotrexat in Dosierungen über 20 mg/Woche darf nur mit Vorsicht angewendet werden, da die in DuoPlavin enthaltene ASS die renale Clearance von Methotrexat herabsetzen kann und zu toxischen Effekten auf das Knochenmark führen kann.
Metamizol
Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von ASS auf die Thrombozytenaggregation vermindern. Diese Kombination sollte daher bei Patienten, die aufgrund der kardioprotektiven Wirkung geringe Dosen Aspirin einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
Acetazolamid
Bei gleichzeitiger Anwendung von Salicylaten und Acetazolamid ist aufgrund des erhöhten Risikos einer metabolischen Azidose Vorsicht geboten.
Impfstoff gegen Windpocken
Es wird empfohlen, dass Patienten über einen Zeitraum von sechs Wochen nach einer Impfung gegen Windpocken keine Salicylate erhalten. Nach der Anwendung von Salicylaten während einer Windpockeninfektion sind Fälle eines Reye-Syndroms aufgetreten.
Eine Hemmung der Thrombozytenaggregation, die bei Patienten in der betreffenden Phase angezeigt ist, kann mit der Monosubstanz Clopidogrel (Plavix®) erreicht werden.
Levothyroxin
Salicylate können, speziell bei Dosierungen über 2,0 g/Tag, die Bindung von Schilddrüsenhormonen an die Transportproteine hemmen und so zu einem vorübergehenden initialen Anstieg freier Schilddrüsenhormone führen, gefolgt von einer generellen Abnahme der Gesamtwerte der Schilddrüsenhormone. Die Schilddrüsenhormonspiegel müssen überwacht werden.
Valproinsäure
Die gleichzeitige Verabreichung von Salicylaten und Valproinsäure kann zu einer verminderten Proteinbindung und zu einer Abnahme der Metabolisierung von Valproinsäure führen, wodurch die Serumspiegel von freier Valproinsäure steigen.
Tenofovir
Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir, Disoproxil, Fumarat und NSAIDs kann das Risiko einer Niereninsuffizienz erhöhen.
Ibuprofen
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen könnte. Jedoch lassen sich wegen der begrenzten Datenlage sowie der Unsicherheiten bei einer Extrapolation von Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation keine sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der regelmässigen Anwendung von Ibuprofen treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Phenytoin, Valproat
ASS in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen kann die Plasmakonzentrationen von Phenytoin und Valproat erhöhen und damit zu einer Erhöhung der Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bis zu Vergiftungserscheinungen führen.
Kardiovaskuläre Arzneimittel, Diuretika
ASS in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen kann die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln (ACE-Hemmer und Betablocker), Aldosteron-Antagonisten (z.B. Spironolacton), und Schleifendiuretika herabsetzen. Der Blutdruck von mit DuoPlavin behandelten Hochdruckpatienten sollte daher genau überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit ASS kann Alkohol das Risiko gastrointestinaler Läsionen erhöhen. Die Patienten müssen über das Risiko gastrointestinaler Läsionen und Blutungen bei Alkoholkonsum während der Behandlung mit Clopidogrel + ASS informiert werden, insbesondere bei erheblichem oder chronischem Alkoholkonsum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere
ASS kann das Risiko von Verdauungsblutungen bei Einnahme in Kombination mit Kortikosteroiden und Alkohol erhöhen.
Bei über 30'000 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien Clopidogrel in Kombination mit ASS in Erhaltungsdosen bis zu 325 mg gleichzeitig mit einer Reihe anderer Arzneimittel einnahmen, wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschliesslich Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie und GPIIb/IIIa-Antagonisten, zeigten sich jedoch keine Hinweise auf klinisch relevante unerwünschte Wirkungen.
Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu Arzneimittelinteraktionen, wurden keine Interaktionsstudien mit DuoPlavin und anderen Arzneimitteln durchgeführt, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig verabreicht werden.