Interactions

Médicaments associés à un risque de saignement
L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
Interactions entre le clopidogrel et d'autres médicaments
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments stimulant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel.
La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C19 entraînant une augmentation du taux du métabolite actif de clopidogrel ainsi qu'une inhibition plaquettaire. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique.
Bien que la démonstration de l'inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l'association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée sauf en cas de nécessité absolue. Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
En raison des risques d'interaction, l'association avec d'autres médicaments inhibant le CYP2C19, notamment la fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol est déconseillée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Anticoagulants injectables
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n'a pas été formellement établie, par conséquent l'administration simultanée de DuoPlavin et d'héparine devra être faite avec prudence.
Nicorandil
La prise concomitante de nicorandil et d'AINS comme l'acide acétylsalicylique (ASA) ou l'acétylsalicylate de lysine (LAS), augmente le risque de complications sévères (ulcération gastro-intestinale, perforation et hémorragie) (voir «Mises en garde et précautions»).
Thrombolytiques
La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques et non de la fibrine et d'héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée d'AAS, de thrombolytiques et d'héparines. Cependant, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase (voir «Mises en garde et précautions»), impose la prudence. La tolérance de l'administration concomitante de DuoPlavin et d'autres agents thrombolytiques n'a pas été formellement établie et impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Anticoagulants oraux
Lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo (clopidogrel versus placebo associé à la warfarine chez les patients présentant une fibrillation auriculaire) la coadministration de clopidogrel n'a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine.
L'administration concomitante de clopidogrel et de warfarine est susceptible de s'accompagner d'un risque accru de saignements. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. Ces associations ne sont donc pas recommandées.
Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec d'autres AINS. Par conséquent, l'association DuoPlavin/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments
Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du cytochrome P450 2C9 (les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés). Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le cytochrome P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée.
Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres traitements administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes.
L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'exercent pas d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
Médicaments substrats du CYP2C8
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et de médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) doit être réalisée avec prudence.
Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.
Rosuvastatine
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition à la rosuvastatine de 1,4 fois (AUC) chez les patients sans effet sur la Cmax après une administration répétée d'une dose de 75 mg de clopidogrel.
Interactions entre l'AAS et d'autres médicaments
Les interactions entre l'AAS et les médicaments suivants ont été signalées:
Uricosuriques
La prudence est requise, car même à des doses faibles l'AAS peut inhiber l'effet des agents uricosuriques (probénécide, benzbromarone) par élimination compétitive de l'acide urique.
Méthotrexate
Le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine doit être utilisé avec prudence, car l'AAS contenu dans Duoplavin peut inhiber la clairance rénale du méthotrexate et mener à une toxicité médullaire.
Métamizole
Le métamizole peut réduire l'effet de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire en cas de prise concomitante. Cette association devrait donc être utilisée avec prudence chez les patients prenant de faibles doses d'aspirine pour un effet cardioprotecteur.
Acétazolamide
La prudence est recommandée en cas de co-administration des salicylates avec l'acétazolamide en raison du risque accru d'acidose métabolique.
Vaccin contre la varicelle
Il est recommandé que les patients ne reçoivent pas de salicylés pendant une durée de six semaines après avoir été vaccinés contre la varicelle. Des cas de syndrome de Reye sont survenus après l'utilisation de salicylés lors d'infections de varicelle.
L'inhibition de l'agrégation plaquettaire indiquée pour les patients durant la période concernée peut être obtenue avec la monosubstance clopidogrel (Plavix®).
Lévothyroxine
Les salicylés en particulier à des doses supérieures à 2,0 g/jour, peuvent inhiber la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines porteuses et ainsi conduire à une augmentation transitoire initiale en hormones thyroïdiennes libres, suivie par une diminution globale des niveaux totaux d'hormones thyroïdiennes. Les niveaux d'hormones de la thyroïde doivent être surveillés.
Acide valproïque
L'administration concomitante de salicylés et d'acide valproïque peut entraîner une diminution de la liaison aux protéines et l'inhibition du métabolisme de l'acide valproïque entraînant une augmentation des taux sériques d'acide valproïque libre.
Ténofovir
L'administration concomitante de ténofovir disoproxil fumarate et d'AINS peut augmenter le risque d'insuffisance rénale.
Ibuprofène
Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber l'effet sur l'agrégation plaquettaire de faibles doses d'aspirine. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l'extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d'ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n'est considéré comme plausible en cas d'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir «Propriétés / Effets»).
Phénytoïne, valproate
L'AAS à des doses plus élevées (doses anti-inflammatoires) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et du valproate et de ce fait augmenter l'incidence des effets indésirables, pouvant aller jusqu'à des symptômes d'intoxication.
Médicaments cardiovasculaires, diurétiques
L'AAS à des doses plus élevées (doses anti-inflammatoires) peut atténuer l'effet des antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA et β-bloquants), des antagonistes de l'aldostérone (p.ex. spironolactone) et des diurétiques de l'anse. Il convient donc de contrôler de près la tension artérielle chez un hypertendu traité par DuoPlavin.
L'alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu'il est pris avec l'AAS. Les patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de saignement en cas de prise d'alcool lors du traitement par clopidogrel + AAS, en particulier si la consommation d'alcool est importante voire chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres
L'AAS peut augmenter le risque d'hémorragies digestives avec les corticoïdes ou l'alcool.
Cependant, plus de 30'000 patients inclus dans les études cliniques concernant le clopidogrel associé à l'AAS avec des doses d'entretien d'AAS allant jusqu'à 325 mg ont reçu de nombreux traitements associés incluant diurétiques, β-bloquants, IECA, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GP IIb/IIIa sans manifestation d'interaction cliniquement significative.
Mis à part l'information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessus, des études d'interactions entre DuoPlavin et d'autres médicaments fréquemment administrés à des patients souffrant de maladies athérothrombotiques n'ont pas été effectuées.