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Fachinformation zu Yondelis® 0,25 mg und 1 mg:PharmaMar AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Trabectedinum.
Hilfsstoffe: Saccharum, Kalii dihydrogenophosphas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zur intravenösen Anwendung.
Durchstechflaschen zu 0,25 mg oder 1 mg Trabectedin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom nach Versagen oder Intoleranz von Anthrazyklinen und Ifosfamid.

Dosierung/Anwendung

Yondelis darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes angewendet werden.
Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Gabe: siehe «Hinweise für die Handhabung».
Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. Die Gabe sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen.
Alle Patienten müssen 30 Minuten vor der Infusion von Yondelis 20 mg Dexamethason i.v. erhalten.
Vor jeder Infusion von Yondelis müssen folgende Laborwerte vorliegen:
·absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1‘500/mm3
·Thrombozytenzahl ≥100‘000/mm3
·Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)
·Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT berücksichtigt werden)
·Albumin ≥25 g/l
·Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
·Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min
·Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN
·Hämoglobin ≥9 g/dl
Falls die Kriterien nicht erfüllt sind, muss die Behandlung bis zu 3 Wochen verschoben werden.
Eine Überwachung der hämatologischen Parameter und von Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Leberenzymen und Kreatinphosphokinase sollte in den ersten beiden Zyklen der Therapie wöchentlich erfolgen.
Dosierungsanpassungen während der Behandlung
Bei den folgenden Werten muss die Dosis für die nachfolgenden Zyklen auf 1,2 mg/m2 dauerhaft reduziert werden:
·Neutropenie <500/mm3 über länger als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder Infektion
·Thrombozytopenie <25‘000/mm3
·Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische Phosphatase >2,5 x ULN
·Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) >2,5 x ULN, der sich bis Tag 21 nicht normalisiert hat
·unerwünschte Wirkungen 3. oder 4. Grades (wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)
Bei erneutem Auftreten einer Toxizität soll die Dosis weiter auf 1 mg/m2 reduziert werden, aber nur verabreicht werden, falls ein Ansprechen des Tumors vorhanden ist. Für den Fall, dass weiterhin obengenannte Werte auftreten, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Dauer der Behandlung
In den klinischen Prüfungen wurde die Behandlung fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen festgestellt werden konnte. Bei 168 von 569 Patienten (29,5%) wurde die Behandlung über 6 oder mehr Zyklen in der empfohlenen Dosierung verabreicht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Trabectedin bei pädiatrischen Patienten ist bislang nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung wird nicht routinemässig empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Patienten mit moderater Leberfunktionseinschränkung sollten engmaschig überwacht werden. Dosisanpassungen können nötig sein. Eine Behandlung mit Yondelis sollte nicht beginnen, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Studien bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) wurden nicht durchgeführt. Daher darf Yondelis bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Da Yondelis nicht über die Niere ausgeschieden wird, sind Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung nicht erforderlich.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder einen der sonstigen Bestandteile von Yondelis
·Begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
·Kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktionseinschränkung
Leberfunktionseinschränkung und Leberfunktionstest (LFT) Auffälligkeiten
Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Yondelis beginnen zu können. Zu einer engmaschigen Kontrolle wird geraten . Dosis Anpassungen können bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nötig sein ( siehe « Dosierung/Anwendung»). Eine Studie zeigte eine höhere Yondielis-Exposition und erhöhtes Toxizitätrisiko bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter oder schwerer Funktionsstörung der Leber wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Yondelis sollte nicht begannenwerden, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt
Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet, weshalb Leberfunktionstest während der Behandlung mit Yondelis kontrolliert werden sollten. Bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase oder Bilirubin zwischen den Behandlungszyklen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizität assoziierte Arzneimittel zusammen mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann. Während der Behandlung mit Trabectedin ist aufgrund der Hepatotoxizität des Arzneimittels auf Alkoholkonsum zu verzichten
Nierenfunktionseinschränkung
Die Kreatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden. Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Neutropenie und Thrombozytopenie
Sehr häufig wurde im Zusammenhang mit einer Trabectedin-Therapie über Neutropenien und Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 berichtet. Ein grosses Blutbild einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl muss jeweils vor Beginn der Therapie, in den ersten beiden Behandlungszyklen wöchentlich und im Weiteren dann jeweils einmal zwischen den Behandlungszyklen vorliegen.
Patienten, die Fieber entwickeln, sollten unverzüglich einen Arzt konsultieren. In diesem Fall sollte sofort mit einer aktiven supportiven Behandlung begonnen werden.
Übelkeit und Erbrechen
Alle Patienten müssen prophylaktisch eine antiemetische Therapie kombiniert mit Dexamethason erhalten.
Rhabdomyolyse und schwere CPK-Erhöhungen (>10 x ULN)
Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer CPK >2,5 x ULN angewendet werden. Über eine Rhabdomyolyse wurde gelegentlich berichtet, gewöhnlich in Zusammenhang mit einer Myelotoxizität, schwergradigen Veränderungen bei den Leberwerten und/oder Nierenversagen. Daher sollte die CPK engmaschig überwacht werden, wenn bei einem Patienten eine dieser Toxizitäten auftritt. Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse müssen unverzüglich supportive Massnahmen wie eine parenterale Hydration, eine Alkalinisierung des Urins und eine Dialyse eingeleitet werden, je nachdem was indiziert ist. Die Behandlung mit Yondelis muss abgesetzt werden bis sich der Patient vollständig erholt hat.
Vorsicht ist geboten wenn mit einer Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel (z.B. Statine) begleitend mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöhen kann.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Es wird dringend empfohlen, einen zentralvenösen Zugang zu benutzen. Die Patienten können eine potentiell schwere Reaktion an der Injektionsstelle entwickeln wenn Trabectedin über einen peripheren venösen Zugang gegeben wird.
Die extravasale Verabreichung von Trabectedin kann eine Gewebsnekrose hervorrufen, die ein Debridement erforderlich macht. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen extravasal verabreichtes Trabectedin. Für den Fall einer Extravasation ist nach der lokal üblichen Standardpraxis vorzugehen.
Allergische Reaktionen
Nach Markteinführung wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin über seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, sehr selten mit tödlichem Ausgang (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kardiale Dysfunktion
Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzerkrankungen zu überwachen. Es wird außerdem empfohlen, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn und regelmäßig im Laufe der Behandlung zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko einer Kardiomyopathie aufgrund einer früheren Anthrazyklin-Exposition oder bei Patienten mit geschwächter Herzfunktion.
Kapillarlecksyndrom (CLS)
Unter Trabectedin wurden Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit tödlichem Verlauf). Wenn sich mögliche Symptome eines CLS entwickeln, wie zum Beispiel ein unerklärliches Ödem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck, sollte der behandelnde Arzt erneut den Albuminspiegel im Serum beurteilen. Eine schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kann auf ein CLS hinweisen. Wenn nach dem Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestätigt wird, sollte der behandelnde Arzt Trabectedin absetzen und eine Behandlung für CLS gemäß den Leitlinien der Einrichtung einleiten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Sonstige
Die Impfung mit Lebendvakzinen wird nicht empfohlen. Insbesondere die Impfung mit Gelbfiebervakzine ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die begleitende Anwendung von Trabectedin zusammen mit Alkohol ist zu vermeiden.
Männer im fertilen Alter und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, Frauen auch noch bis 3 Monate danach und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Für Männer erstreckt sich dieser Zeitraum auf bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben. Vor der Behandlung sollte eine Beratung über die Konservierung von Spermien angestrebt werden da die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität aufgrund einer Therapie mit Yondelis besteht.
Sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten ist eine genetische Beratung in Betracht zu ziehen. Eine genetische Beratung wird auch empfohlen für Patienten, die für die Zeit nach der Therapie einen Kinderwunsch haben.

Interaktionen

Trabectedin wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Inhibitoren von CYP3A4 zu einer Erhöhung, Induktoren zu einer Erniedrigung der Trabectedin-Plasmaspiegel führen. Die gleichzeitige Gabe des potenten CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Trabectedin um 21% bzw. 66%. Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe anderer mässiger bis potenter CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Aprepitant sowie Grapefruitsaft) zu ähnlichen Veränderungen führt. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar erscheint, ist ggf. eine Anpassung der Trabectedin-Dosis erforderlich.
Die gleichzeitige Gabe des potenten CYP3A4-Induktors Rifampicin führte zu einer Reduktion der Cmax und AUC von Trabectedin um 22% bzw. 31%. Die gleichzeitige Anwendung von Trabectedin zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren ist daher möglichst zu vermeiden. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Präklinische Daten haben gezeigt, dass Trabectedin ein Substrat für P-gp ist. Die begleitende Gabe von Inhibitoren von P-gp wie z.B. Cyclosporin und Verapamil kann die Distribution und/oder Elimination von Trabectedin verändern. Daher ist in derartigen Situationen Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Wirkungen; die Exposition der trächtigen Tiere lag allerdings unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln. Trabectedin passierte die Plazenta nach Verabreichung bei trächtigen Ratten (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund des Wirkmechanismus von Trabectedin können schwerwiegende Schädigungen beim ungeborenen Kind jedoch nicht ausgeschlossen werden. Trabectedin ist aus diesem Grund in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Sonstige).
Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft auftritt, muss die Patientin über das mögliche Risiko für das Ungeborene informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Trabectedin in die Muttermilch wurde bislang nicht tierexperimentell untersucht. Stillen während der Behandlung und bis 3 Monate danach ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Allerdings wurde bei mit Trabectedin behandelten Patienten über Abgeschlagenheit und/oder Asthenie berichtet. Patienten, bei denen ein solches Ereignis während der Therapie auftritt, dürfen kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Sofern nicht anders angegeben gründet das folgende Sicherheitsprofil von Yondelis auf der Beurteilung von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden.
Bei etwa 91% der Patienten wurden unerwünschte Wirkungen jeglichen Schweregrades beobachtet, bei etwa 40% der Patienten unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3 oder 4. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Schweregrades waren Neutropenie, erhöhte AST- bzw. ALT-Werte, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Erbrechen und Anorexie.
Tödlich verlaufende unerwünschte Wirkungen traten bei 1,9% der Patienten auf. Diese resultierten häufig aus einer Kombination von Ereignissen wie Panzytopenie, febrile Neutropenie, manche davon mit Sepsis, hepatischer Beteiligung, Nieren- oder Multiorganversagen und Rhabdomyolyse.
Unerwünschte Wirkungen
Die Häufigkeit der unten berichteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000) und sehr selten (<10‘000).
Infektionen
Häufig: Infektion.
Gelegentlich: septischer Schock (siehe unten).
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie Grad 3/4 (53,0%), Anämie Grad 3/4 (12,7%), Neutropenie Grad 3/4 (50,4%) und Thrombozytopenie Grad 3/4 (13,6%).
Häufig: febrile Neutropenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (19,9%).
Häufig: Dehydration, Appetitverlust und Hypokaliämie.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Insomnie.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,4%).
Häufig: Geschmacksstörung, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel und Parästhesie.
Gefässe
Häufig: Flushing (Gesichtsröte), Hypotonie.
Gelegentlich: Kapillarlecksyndrom
Atmungsorgane
Häufig: Dyspnoe und Husten.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (63,1%), Erbrechen (38,5%) und Verstopfung (15,8%).
Häufig: Durchfall, Stomatitis, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Schmerzen im Epigastrium.
Leber und Galle
Sehr häufig: Erhöhte ALT (95,1%, Grad 3/4: 51,1%), erhöhte AST (93,8%, Grad 3/4: 40,7%), erhöhte gamma-GT (83,6%, Grad 3/4: 33,6%), erhöhte AP (59,8%) und Hyperbilirubinämie (23,8%).
Selten: Leberversagen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf (siehe unten).
Haut
Häufig: Alopezie.
Muskelskelettsystem
Häufig: Myalgie, Arthralgie und Rückenschmerzen.
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhtes Kreatinin (31,2%).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Abgeschlagenheit (55,2%) und Asthenie (10,2%).
Häufig: Pyrexie, Ödem, peripheres Ödem und Reaktion an der Injektionsstelle.
Sehr selten: Überempflindlichkeitsreaktionen mit tödlichem Ausgang (siehe unten).
Untersuchungen
Sehr häufig: Vermindertes Albumin (55,1%) und erhöhte Kreatinphosphokinase (26,0%).
Häufig: Gewichtsverlust.
Leberversagen
Bei Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die mit Trabectedin behandelt wurden, trat in seltenen Fällen Leberversagen (einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf) auf, sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung. Einige potentielle Risikofaktoren, welche zu der erhöhten Trabectedin Toxizität beigetragen haben könnten waren: Dosisregime nicht gemäss der empfohlenen Leitlinien, potentielle Interaktion mit CYP3A4 auf Grund des Vorhandenseins mehrerer konkurrierender CYP3A4 Substrate oder CYP3A4 Inhibitoren, oder Fehlen der Dexamethason Prophylaxe.
Allergische Reaktionen
Während klinischer Studien wurden bei 2% der mit Trabectedin behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Die meisten Fälle entsprachen Schweregrad 1 oder 2.
Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, die sehr selten tödlich verliefen, im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin beobachtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Septischer Schock
In klinischen Studien und nach Markteinführung traten gelegentlich Fälle von septischem Schock auf, einige von diesen verliefen tödlich.
Extravasation und Gewebsnekrose
Nach Markteinführung wurde in einigen wenigen Fällen Trabectedin-Extravasation mit anschliessender Gewebsnekrose, welche ein Debridement erforderlich machte, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die zu den Auswirkungen einer Überdosierung von Trabectedin vorliegenden Daten sind beschränkt. Die wichtigsten Toxizitäten, mit denen zu rechnen ist, sind Störungen des Gastrointestinaltrakts, eine Suppression des Knochenmarks und eine Hepatotoxizität. Es ist derzeit kein spezifisches Antidot gegen Trabectedin verfügbar. Für den Fall einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und nach Bedarf symptomatische unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CX01
Wirkungsmechanismus
Trabectedin bindet an die DNA und triggert eine Kaskade von Ereignissen, die verschiedene Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen, was in einer Störung des Zellzyklus resultiert. Es konnte gezeigt werden, dass Trabectedin in vitro und in vivo eine antiproliferative Wirkung gegen eine Reihe humaner Tumorzelllinien und experimentelle Tumoren einschliesslich Malignome wie Sarkom, Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialzellkarzinom und Melanom hat.
Elektrokardiogramm-Untersuchungen (EKG)
In einer parallelarmigen Studie bei Tumorpatienten konnte gezeigt werden, dass Yondelis im Vergleich zu Placebo das QTc Intervall nicht im klinisch relevanten Ausmass beeinflusste. Eine positive Kontrollgruppe mit einem QTc-verlängernden Präparat wurde in dieser Studie nicht geführt.
Klinische Wirksamkeit
In einer vergleichenden Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Liposarkom oder Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest Anthrazyklinen und Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war, wurde Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen (24-h q3wk) oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wöchentlich als 3-stündige intravenöse Infusion über 3 Wochen (3-h qwk) in einem 4-wöchigen Zyklus gegeben. Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 3,7 Monate (KI:95: 2,1-5,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe und 2,3 Monate (KI:95: 2,0-3,5 Monate) in der 3-h qwk-Gruppe (p=0,0302); 2,6 Monate (KI:95: 2,0-4,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Leiomyosarkomgruppe und 5,8 Monate (KI:95: 2,0-10,2 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Liposarkomgruppe. Im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei 13,9 Monaten (KI:95: 12,5-18,6 Monate) und 60,2% der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (KI:95: 52,0-68,5%).
Die Ansprechrate betrug 5,1%.
Bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) wurde kein therapeutischer Benefit gezeigt.
Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfügbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weiteres zytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20 mg-Injektion Dexamethason intravenös injiziert werden. Ein Total von 577 Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip verteilt. Dabei wurden 384 der Trabectedin- Gruppe [1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)] und 193 der Dacarbizin-Gruppe (1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren (Varianzbereich 17 bis 81), 30 % waren männlich, 77 % Weiße, 12 % Afroamerikaner und 4 % Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median 4 bzw.2 Behandlungszyklen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam es zu 381 Todesfällen (66 % aller randomisierten Patienten): 258 (67,2 %) Todesfälle in der Trabectedin-Gruppe und 123 (63,7 %) Todesfälle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95 % KI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane Überlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95 % KI: 12,2, 16,0) für den Trabectedin-Arm und 13,1 Monate [95 % KI: 9,1, 16,2] für den Dacarbazin-Arm.:
Weitere Wirksamkeisergebnisse waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 Kriterien, die objektive Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Die endgültige, Analyse, welche nach 329 PFS-Ereignissen ((217 [62,9%] Patienten desTrabectedin-Arm und 112 [64,7%] Patienten des Dacarbazin-Arm) durchgeführt wurde, zeigte, dass die Behandlung mit Trabectedin zu einer signifikanten 45% Reduktion des Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zu Dacarbazin führte (HR = 0,55; 95% CI: 0,44-0,70; p <0,0001). Das mediane PFS betrug 4,21 Monate (CI: 2,99-4,83) für die Trabectedin-Gruppe und 1,54 Monate (CI: 1,48-2,60) für die Dacarbazin-Gruppe.
Die Gesamtansprechrate innerhalb der Trabectedin-Gruppe betrug 9,9% gegenüber 6,9%, während die mediane Ansprechdauer bei der Dacarbazin-Gruppe 6,5 bzw. 4,2 Monate betrug, p <0,14.
Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokationassoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95 % KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95 % KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95 % KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95% CI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% CI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% CI: 0,41-1,31, p = 0.296)

Pharmakokinetik

Die systemische Exposition nach der Gabe als intravenöse Dauerinfusion über 24 Stunden verläuft dosisproportional bei Dosen bis einschliesslich 1,8 mg/m2. Das pharmakokinetische Profil von Trabectedin entspricht einem Dispositionsmodell mit multiplen Kompartimenten.
Distribution
Nach der intravenösen Gabe zeigt Trabectedin ein hohes scheinbares Distributionsvolumen, das einer extensiven Gewebe- und Plasmaproteinbindung entspricht (94% bis 98% von Trabectedin im Plasma sind proteingebunden). Das Distributionsvolumen von Trabectedin im Steady-State bei menschlichen Probanden übersteigt 5000 L.
Metabolismus
Cytochrom P450 3A4 ist das wichtigste für die oxidative Metabolisierung von Trabectedin in klinisch relevanten Konzentrationen verantwortliche Cytochrom P450 Isoenzym. Weitere P450-Enzyme können ebenfalls zur Metabolisierung beitragen. Trabectedin induziert oder hemmt keines der wichtigen Cytochrom P450-Enzyme.
Elimination
Die renale Elimination von unverändertem Trabectedin beim Menschen ist gering (weniger als 1%). Die terminale Halbwertszeit ist lang (Populationswert der terminalen Eliminationsphase: 180 Stunden). Nach Gabe von radioaktiv markiertem Trabectedin bei Krebspatienten beträgt die mittlere fäkale Wiederfindungsrate der Radioaktivität (SD) insgesamt 58% (17%) und die mittlere Wiederfindungsrate im Urin (SD) 5,8% (1,73%). Auf der Grundlage der Populationsschätzung für die Plasma-Clearance von Trabectedin (31,5 l/h) und dem Blut/Plasma-Quotienten (0,89) beträgt die Clearance von Trabectedin im Vollblut etwa 35 l/h. Dieser Wert beläuft sich auf etwa die Hälfte der Leberdurchblutungsrate beim Menschen. So kann die Extraktionsrate für Trabectedin als mässig angesehen werden. Die interindividuelle Variabilität der Populationsschätzung für die Plasma-Clearance von Trabectedin betrug 51% und die intraindividuelle Variabilität 28%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von Trabectedin nicht durch das Alter (Varianzbereich 19-83 Jahre) oder Geschlecht beeinflusst wird. Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die bei japanischen Patienten bei einer Dosierung von 1,2 mg/m2 beobachteten Plasma-Trabectedin-Konzentrationen gleichwertig mit den Konzentrationen waren, die bei der nicht japanischen westlichen Population unter einer Dosierung von 1,5 mg/m2 erreicht wurden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 34,4 mL/min vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8-Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97 % (90 % KI: 20 %, 222 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Trabectedin, bei einer Exposition, die in Bezug auf die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit Kurve)-Werte, unterhalb derer liegt die in der Klinik im eingesetzten Dosisbereich auftritt, nur in begrenztem Ausmass Effekte auf das kardiovaskuläre, respiratorische und zentralnervöse System hat.
Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1stündiger Infusionsplan gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL) erreicht wurden.
Eine Myelosuppression und Hepatotoxizität wurde als primäre Toxizität für Trabectedin ermittelt. Die beobachteten Befunde beinhalten eine die Hämatopoiese betreffende Toxizität (schwere Leukopenie, Anämie sowie Lymphoidzellen- und Knochenmarkdepletion) sowie einen Anstieg der Leberwerte, Degeneration von Leberzellen, Nekrose des Darmepithels und schwere lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Toxikologische Befunde an der Niere wurden in Toxizitätsstudien an Affen mit multiplen Behandlungszyklen ermittelt. Diese Befunde traten als Folge schwerer lokaler Reaktionen am Verabreichungsort auf und können daher nicht mit Sicherheit Trabectedin zugeschrieben werden. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der Interpretation dieser renalen Befunde und eine behandlungsbedingte Toxizität kann nicht ausgeschlossen werden.
Trabectedin ist sowohl in vitro als auch in vivo genotoxisch. Langzeit-Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
In embryofoetalen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die Anwendung von Trabectedin keine embryotoxischen Wirkungen. Da bei diesen Studien die Exposition der trächtigen Tiere unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln lag, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Trabectedin unerwünschte Effekte auf die Schwangerschaft haben kann. Eine Verteilungsstudie an trächtigen Ratten zeigte, dass Trabectedin die Plazenta passierte.
Fertilitätsstudien wurden mit Trabectedin nicht durchgeführt, aber in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden in begrenztem Ausmass histopathologische Veränderungen in den Gonaden festgestellt. Angesichts der Substanzeigenschaften (zytotoxisch und mutagen) ist mit Wahrscheinlichkeit von einer Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit auszugehen. Peri-postnatal-Studien wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Yondelis darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Es wurden keine Unverträglichkeiten zwischen Yondelis und Glasflaschen vom Typ I, Beuteln und Leitungen aus Polyvinylchlorid (PVC) bzw. Polyethylen (PE) sowie Behältern aus Polyisopren und implantierbaren Gefässzugangssystemen aus Titan beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität bei 2-8°C und bei 25°C über 30 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung verdünnt und sofort verwendet werden. Für den Fall, dass diese nicht verdünnt und sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung des rekonstituierten Produkts verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Nach der Verdünnung mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% wurde die chemische und physikalische Stabilität bei 2-8°C und bei 25°C über 30 Stunden nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2-8°C).
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatikahinweis
Bei der Handhabung von Yondelis, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung der intravenösen Infusion
Yondelis muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden. Entsprechende aseptische Techniken müssen angewendet werden um die Infusionslösung herzustellen.
Für die Rekonstitution wird das Pulver zu 0,25 mg mit 5 mL und das Pulver zu 1 mg mit 20 mL Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Durchstechflasche muss geschüttelt werden, bis sich der Inhalt komplett gelöst hat. Die rekonstituierte Lösung ergibt eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung, die nahezu frei von sichtbaren Partikeln ist. Die so erhaltene Lösung hat eine Konzentration von 0,05 mg/mL. Sie muss weiter verdünnt werden und ist nur zur einmaligen Anwendung gedacht.
Falls die Gabe über einen zentralen Venenkatheter erfolgen soll, wird die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel mit ≥50 mL 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glukoselösung gegeben, so dass die Konzentration von Trabectedin in der Infusionslösung ≤0,030 mg/mL beträgt.
Falls ein zentralvenöser Zugang nicht möglich ist und ein peripherer venöser Zugang verwendet werden muss, so ist die rekonstituierte Lösung in einen Infusionsbeutel mit mindestens 1000 mL 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glukoselösung zu geben.
Das erforderliche Volumen an rekonstituierter Lösung, welches in die Natriumchlorid- oder Glukoselösung gegeben wird, ist wie folgt zu berechnen:

Parenterale Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu prüfen. Die fertig zubereitete Infusionslösung sollte sofort verbraucht werden. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58734 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche zu 0,25 mg: 1 [A]
Durchstechflasche zu 1 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

PharmaMar AG, Basel

Stand der Information

November 2018

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