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Fachinformation zu Ribomustin®:Mundipharma Medical Company, Hamilton, Bermuda, Basel Branch
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Bendamustini hydrochloridum.
Hilfsstoff: Mannitolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat für Infusionslösung.
Durchstechflaschen zu 25 mg und 100 mg Bendamustinhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische lymphatische Leukämie.
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom in der Erstlinientherapie in Kombination mit Rituximab.
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-enthaltenden Therapie. Es liegen keine klinischen Studien zur Behandlung eines Rezidivs nach 6 Monaten vor.

Dosierung/Anwendung

Zur intravenösen Infusion über 30-60 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»). Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
Chronische lymphatische Leukämie
Die Dosierung beträgt 100 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 4 Wochen.
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Kombination mit Rituximab
Die Dosierung beträgt 90 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 plus 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1; Wiederholung alle 4 Wochen.
Monotherapie
Die Dosierung beträgt 120 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen»).
Dosisanpassungen
Bei Patienten mit Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte sollte die maximale Dosierung von 70 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 nicht überschritten werden; Wiederholung alle 4 Wochen.
Die Behandlung soll aufgeschoben oder abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3'000/μl bzw. ≤75'000/μl abgefallen sind. Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4'000/μl und der Thrombozyten auf ≥100'000/μl kann die Behandlung mit Ribomustin fortgesetzt werden. Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14-20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3-5 Wochen.
Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Ribomustin intermittierend in Therapiekursen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
In Fällen von nicht-hämatologischer Toxizität sind die Dosisreduktionen anhand der schlechtesten CTC-Grade aus dem vorangegangenen Zyklus vorzunehmen. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 3 kann die Dosis gemäss Empfehlung um bis zu 50% reduziert werden. Die Untergrenze von 50 mg/m2 ist einzuhalten. Bei einer Toxizität mit CTC-Grad 4 wird eine Unterbrechung der Therapie empfohlen. Bei Anpassungen der Dosierung ist die individuell berechnete reduzierte Dosis an Tag 1 und 2 des betreffenden Behandlungszyklus zu verabreichen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Leberinsuffizienz
Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin <1,2 mg/dl) erforderlich. Eine 30% Dosisreduktion wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) empfohlen.
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Ribomustin an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Niereninsuffizienz
Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen mit Ribomustin bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung von Ribomustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise, dass Dosisanpassungen bei älteren Patienten nötig sind (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
·Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
·Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3.0 mg/dl).
·Ikterus.
·Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
·Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
·Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie.
·Gelbfieberimpfung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Bei mit Ribomustin behandelten Patienten kann eine Myelosuppression auftreten. Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤3'000/µl bzw. ≤75'000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Werte wieder auf ≥4'000/µl bzw. ≥100'000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.
Infektionen
Bei der Behandlung mit Ribomustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Die Behandlung mit Ribomustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Ribomustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Ribomustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
Zur Risikominderung werden folgende Massnahmen empfohlen:
·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
·Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
·Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen»).
Hepatitis B-Reaktivierung
Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Ribomustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Ribomustin ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Ribomustin benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7-9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»).
Hautreaktionen
Hautreaktionen wie Ausschlag (Rash), toxische Hautreaktionen und bullöses Exanthem wurden während der Anwendung von Ribomustin berichtet. Einige Hautreaktionen traten unter der Anwendung von Ribomustin in Kombination mit anderen Zytostatika auf, weshalb der genaue Zusammenhang mit Ribomustin nicht gesichert ist.
Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Ribomustin zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Ribomustin ist die Behandlung abzubrechen.
Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, worunter einige Todesfälle, wurden über Patienten berichtet, die mit Ribomustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt wurden.
Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) wurden über Patienten berichtet, die mit Ribomustin in Kombination mit Rituximab behandelt wurden.
Herzerkrankungen
Unter der Behandlung mit Ribomustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
Bei Behandlungen mit Ribomustin wurden Herzinfarkte und Herzinsuffizienzen mit Todesfolge beobachtet. Patienten mit aktueller oder früherer Herzerkrankung sollten engmaschig beobachtet werden.
Tumorlyse-Syndrom
Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25× 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Ribomustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Ribomustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
Anaphylaxie
Bei klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Ribomustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
Kontrazeption
Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung mit Ribomustin über eine Spermienkonservierung beraten werden.
Paravasate
Eine paravasale Fehlinjektion ist sofort zu stoppen, die Infusionsnadel sollte nach einer kurzen Aspiration entfernt werden. Danach sollte die Paravasatstelle gekühlt, der Arm hochgelagert werden. Weitere Behandlungsmassnahmen wie die Verabreichung von Corticosteroiden haben keinen eindeutigen Nutzen.
Zweite Primärtumore
Das Risiko von myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie ist bei Patienten erhöht, die mit Alkylierungsmitteln (einschliesslich Bendamustinhydrochlorid) behandelt wurden. Ein zweiter Primärtumor kann sich mehrere Jahre nach dem Ende der Chemotherapie entwickeln.

Interaktionen

Es wurden keine in vivo-Interaktionsstudien durchgeführt.
Bei der Kombination von Ribomustin mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wirkung von Ribomustin und/oder der zusätzlich verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden. Grundsätzlich können alle Behandlungsmassnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Ribomustin erhöhen.
Eine Kombination von Ribomustin mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann zu einer übermässigen Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.
Zytostatika können die Antikörperbildung nach Impfungen mit Lebendviren mindern und das Risiko einer allenfalls fatalen Infektion erhöhen. Dieses Risiko ist bei Personen erhöht, bei denen aufgrund ihrer Erkrankung bereits eine Immunsuppression vorliegt.
Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin gegeben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Ribomustin bei Schwangeren. In präklinischen Studien hatte Bendamustinhydrochlorid embryo-fetotoxische, teratogene und genetische Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ribomustin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht, daher ist Ribomustin während der Stillzeit kontraindiziert. Während der Behandlung mit Ribomustin ist auf das Stillen zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ribomustin kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Während der Behandlung mit Ribomustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basieren auf den Daten von klinischen Phase-III-Studien und aus der spontanen Erfassung.
Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), Häufigkeit «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen, auch opportunistischer Art (einschliesslich Herpes zoster, Cytomegalovirus, Hepatitis B).
Gelegentlich: Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
Selten: Sepsis.
Sehr selten: primäre atypische Pneumonie.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Häufig: Tumorlyse-Syndrom.
Gelegentlich: myelodysplastisches Syndrom, akute myeloide Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Leukopenie, (Lymphopenie, Neutropenie, WHO-Grad 1-4), Thrombopenie (WHO-Grad 1-4)
Häufig: Hämorrhagie, Anämie.
Gelegentlich: Panzytopenie.
Selten: Knochenmarkversagen.
Sehr selten: Hämolyse, Verminderung CD4/CD8 Ratio.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit (wie allergische Dermatitis, Urtikaria).
Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Hypokaliämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Häufig: Schwindel.
Selten: Somnolenz, Aphonie.
Sehr selten: Störung des Geschmacksempfindens, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzfunktionsstörung wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmie.
Gelegentlich: Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzversagen.
Sehr selten: Tachykardie.
Häufigkeit nicht bekannt: Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie, Hypertonie.
Selten: akutes Kreislaufversagen.
Sehr selten: Phlebitis.
Störungen der Atmungsorgane, des Thorax und des Mediastinum
Häufig: Lungenfunktionsstörung.
Sehr selten: Lungenfibrose.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea, Erbrechen.
Häufig: Durchfall, Verstopfung, Stomatitis.
Sehr selten: hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Anstieg von ASAT/ALAT, der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins.
Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und der Unterhaut
Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad 1, 2), Hauterkrankungen.
Häufig: Urtikaria, Alopezie (WHO Grad 3).
Selten: Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapuläres Exanthem/Rash, Hyperhidrosis.
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) in Kombination mit Rituximab.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Anstieg des Kreatinins, Anstieg des Harnstoffs.
Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen.
Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brustdrüsen
Häufig: Amenorrhö.
Sehr selten: Unfruchtbarkeit.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber.
Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung, Appetitlosigkeit.
Sehr selten: Multiorganversagen, Nekrosen nach paravasaler Verabreichung.

Überdosierung

Symptome
Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweissausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
Nach einmaliger Verabreichung einer 30 min Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion von 30 min am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
Behandlung
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmassnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden. Bendamustinhydrochlorid und seine Metabolite sind in geringem Masse dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA09
Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende anti-neoplastische Substanz mit besonderem Wirkmechanismus. Die anti-neoplastische und zelltoxische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid basiert im Wesentlichen auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Hierdurch werden die Matrixfunktionen und die Synthese und Reparatur der DNA gestört. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Bendamustinhydrochlorid zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaften besitzt (purinanaloge Wirkung).
Die anti-neoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde durch viele in vitro-Studien an verschiedenen Tumor-Zell-Linien gezeigt (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen mit Tumoren von Maus, Ratte und menschlichen Ursprungs (Melanome, Mammakarzinom, Sarkome, Lymphome, Leukämien und kleinzelliges Bronchialkarzinom).
Bendamustinhydrochlorid zeigt in menschlichen Tumor-Zell-Linien ein unterschiedliches Aktivitätsprofil als dasjenige von anderen alkylierenden Substanzen. Die Substanz zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumor-Zell-Linien mit verschiedenen Substanz-Resistenz-Mechanismen, zumindest teilweise durch eine länger anhaltende Interaktion mit der DNA.
Darüber hinaus konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass keine komplette Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Substanzen oder Rituximab besteht.
Klinische Studie bei chronischer lymphatischer Leukämie
In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 305 therapiebedürftige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustin 100 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 (Therapie B) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (Therapie C) verglichen. Patienten unter dem Therapieschema B haben ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter dem Therapieschema C (22 versus 9 Monate, p<0,0001). Die mediane Dauer der Remission beträgt 19 Monate unter dem Therapieschema B und 6 Monate unter dem Therapieschema C (p<0,0001). Die Analyse der Sicherheitsdaten beider Behandlungsarme zeigte keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen, weder in Art noch in Häufigkeit.
Klinische Studien beim Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit Rituximab
Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
Die Zwischenauswertung des unabhängigen Review Komitees einer weiteren randomisierten, offenen Parallel-Gruppen Studie mit Bendamustinhydrochlorid und Rituximab (BR) verglichen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (R-CVP) oder Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von 336 Patienten mit fortgeschrittenem indolenten NHL oder Mantelzell-Lymphom zeigte ebenfalls ein besseres Ansprechen zugunsten von BR (komplette Remissionen: 31% vs 25%; Gesamtansprechen 96% vs 91%). Das Ansprechen in der indolenten NHL Population war gleich gut. Myelosuppression (72% vs 43%), Alopezie (35% vs 3%) sowie periphere Neuropathien (25% vs 3%) waren häufiger unter R-CHOP/R-CVP-Behandlung, währenddem es im BR-Behandlungsarm zu mehr Haut- und Hypersensibilitäts-Reaktionen kam (16% vs 8% und 10% vs 4%).
Klinische Studien beim indolenten Non-Hodgkin-Lymphom nach Behandlung mit Rituximab
In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.
In einer weiteren nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 76 Patienten wurden Patienten mit indolentem oder transformiertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten sowie median 2 Zyklen Rituximab. Die Gesamtansprechrate betrug 76% bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22,1, 43,1]).
In einer dritten nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 69 Patienten wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzelllymphom eingeschlossen, welche mit 1-7 Chemotherapien und/oder biologischen Therapien vorbehandelt waren, wobei 25 Patienten auf Rituximab nicht angesprochen hatten. Die Gesamtansprechrate aller Patienten betrug 91,3%, respektive 96,0% bei den Rituximab-refraktären Fällen; das mittlere progressionsfreie Überleben wurde nach 12 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht.

Pharmakokinetik

Distribution
Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l. Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).
Metabolismus
Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-bendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
In in vitro-Untersuchungen hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 28,2 Minuten. Die mittlere totale Clearance wurde mit 639,4 ml/min errechnet.
Ungefähr 20% der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden wiedergefunden, die Hälfte davon als aktive Muttersubstanz.
Über die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden (0,1% aktive Muttersubstanz).
Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung von Rituximab auf die Pharmakokinetik von Bendamustin hin und unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit 30-70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min einschliesslich dialyseabhängiger Patienten wurde in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t½β, Distributionsvolumen und Elimination keine signifikante Differenz zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion beobachtet.
Ältere Patienten
Personen bis zum Alter von 84 Jahren waren in pharmakokinetischen Studien eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.

Präklinische Daten

Unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen, sondern in tierexperimentellen Studien, bei einer Exposition ähnlich der humantherapeutischen Exposition, auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren folgende:
In histologischen Untersuchungen bei Hunden wurden makroskopisch sichtbare Mukosahyperämien und Hämorrhagien im Darm gefunden. Mikroskopisch liessen sich starke Veränderungen des lymphatischen Gewebes als Indikator einer Immunsuppression und tubuläre Veränderungen von Niere und Testis, sowie atrophisch nekrotische Veränderungen des Prostataepithels nachweisen.
Tierstudien zeigen, dass Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist.
Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und wirkt in vivo und in vitro mutagen. In Langzeituntersuchungen an weiblichen Mäusen wirkt Bendamustin kanzerogen.
In einem in vitro-Versuch an HEK-Zellen wurde der Kaliumstrom durch stabil exprimierte hERG-Kanäle mit 200 µM Bendamustin zu 65% gehemmt. Es gibt jedoch keine weiteren Hinweise aus präklinischen Studien für ein kardiovaskuläres Risiko (QT-Verlängerungen).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Ribomustin darf nicht mit anderen Substanzen (insbesondere nicht mit Glukose) in einer Infusion vermischt werden. Das Lyophilisat darf nur mit Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit isotonischer Kochsalzlösung weiter verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor Licht geschützt, unter 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.
Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche
Das Konzentrat soll nach der Rekonstitution sofort weiterverarbeitet werden.
Verdünnte Lösung zur Infusion
Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Hinweis betreffend Zytostatika: Bei der Zubereitung und Handhabung von Ribomustin sind die Vorschriften für Zytostatika einzuhalten.
Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung wird der Inhalt einer Durchstechflasche Ribomustin in Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit isotonischer Kochsalzlösung verdünnt. Es ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.
1. Rekonstitution
Inhalt der Durchstechflasche Ribomustin mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
Inhalt der Durchstechflasche Ribomustin mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln auflösen.
Die so erhaltene Lösung enthält 2,5 mg/ml Bendamustinhydrochlorid und ist eine klare, farblose Lösung.
2. Verdünnung
Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5-10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin-Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 250-500 ml verdünnt.
Ribomustin darf, ausser mit isotonischer Kochsalzlösung, nicht mit anderen Basisinfusionslösungen oder anderen Injektionslösungen verdünnt werden.
3. Verabreichung
Ribomustin wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 30-60 min verabreicht. Die Infusion ist unter Aufsicht eines qualifizierten im Einsatz von Chemotherapien erfahrenen Arztes zu verabreichen.

Zulassungsnummer

58816 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 25 mg: 1, 5, 10, 20 [A]
Durchstechflasche zu 100 mg: 1, 5 [A]

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

Januar 2018.

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