Interaktionen-Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen
Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern, sodass eine geringere Dosis benötigt wird. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam bei gleichzeitiger Verabreichung eines CYP3A-Induktors schwächer und kürzer ausfallen, sodass eine höhere Dosis benötigt wird.
Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte mechanismusbasierte Hemmung) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine mechanismusbasierte Hemmung von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Calciumkanalblocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinasehemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder Raloxifen, ein Östrogenrezeptor-Modulator, sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine mechanismusbasierte Hemmung bewirken, bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine klinisch signifikante Veränderung der Midazolam-Exposition.
Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.
Der Applikationsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da sich die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt, sondern auch in der Darmwand zeigt und somit nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Falls für i.v. gegebenes Midazolam keine entsprechenden Informationen verfügbar sind, sind in den verschiedenen Tabellen die Daten aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam angegeben. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
-Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken
Tabelle 3: Interaktionen zwischen i.v. verabreichtem Midazolam und CYP3A-Hemmern
Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit (t½),
Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) sonstige Parameter
(Verhältnis der
Mittelwerte)
Starke CYP3A-Hemmer:
Zunahme der AUC
von Midazolam um
das Fünf- bis
Zehnfache Dosierun
gsempfehlung: Nur
in einer Intensivpfl
egeabteilung verabre
ichen, damit die
engmaschige klinisch
e Überwachung im
Falle einer Atemdepr
ession und/oder
verlängerten Sedatio
n sichergestellt
ist. Besonders wenn
mehr als eine
intravenöse Dosis
Midazolam verabreich
t wird, ist eine
Dosisreduktion in
Betracht zu ziehen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol ↑ Midazolam - ↑ 5,1 (±1,9)a t½ ↑ 4,1a
(oral, 3 Dosen alle
12 Stunden) -Gesunde
Probanden (n = 9)
HIV-Proteasehemmer
(einschl. Ritonavir-
geboostete PH)
Lopinavir/Ritonavir ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,23b (0,18–0,3
(LPV/R) (oral, 1)d
400 mg LPV + 100 mg
R zweimal täglich
über 14 Tage)
-Gesunde Probanden
(n = 14)
Mittelstarke CYP3A-H
emmer: Zunahme der
AUC von Midazolam
um das Zwei- bis
Fünffache Dosierungs
empfehlung: Die
Patienten sind
engmaschig zu
überwachen und eine
Reduktion der
Midazolam-Dosis ist
in Betracht zu
ziehen.
Azol-Antimykotika
Fluconazol oral, ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,49a t½ ↑ 1,5a
am ersten Tag 400
mg einmal täglich,
200 mg einmal
täglich über 5
Tage) -Gesunde
Probanden (n = 12)
Fluconazol (i.v., ↑ Midazolam - ↑2–3a (n = 3)
30-minütige Infusion 1,2–1,3a (n = 4) ↔
täglich über 48 (n = 3)
Stunden, am ersten
Tag 400 mg, dann
200 mg) -Patienten
auf Intensivpflege-s
tationen (n = 10)
1'-OH-Midazolam Verhältnis AUC1'OH/A
UCMid↓ 0,58a
Itraconazol ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,31a t½ ↑ 2,4a
(oral, 200 mg
einmal täglich über
6 Tage) -Gesunde
Probanden (n = 12)
Voriconazol (oral, ↑ Midazolam - ↑ 3,61b (3,20–4,08)c CL ↓0,28 (0,25–0,31)
am ersten Tag 400 t½ ↑ 2,93b (2,64–3,
mg zweimal täglich, 26)
am zweiten Tag 200
mg zweimal täglich)
-Gesunde Probanden
(n = 10)
1'-OH-Midazolam 0,80b (0,69–0,93)c ↑ 1,53b (1,20–1,95)c Verhältnis AUC1'OH/A
UCMid↓ 0,42b (0,35-0
,52)c
HIV-Proteasehemmer
Saquinavir (oral, ↑ Midazolam - ↑ 2,49a t½ ↑ 2,32a CL ↓
1200 mg dreimal 0,44a
täglich über 5
Tage) -Gesunde
Probanden (n = 12)
1'-OH-Midazolam ↓0,57a - Verhältnis AUC1'-OH/
AUCMid↓ 0,42a
1.1.1Makrolidantibio
tika
Clarithromycin ↑ Midazolam - ↑ 2,75a t½ ↑ 2,66a CL ↓
(oral, 500 mg 0,36a
zweimal täglich
über 7 Tage) -Gesund
e Probanden (n = 16)
Schwache CYP3A-Hemme
r: Zunahme der AUC
von Midazolam um
das 1,25- bis
<2-Fache Dosierungse
mpfehlung: Patienten
überwachen und bei
Bedarf Midazolam-Dos
is reduzieren.
Anästhetika
Propofol (i.v. ↑ Midazolam - ↑ 1,58a t½ ↑ 1,61a CL ↓
Bolus, 2 mg/kg, 0,63a
dann 9 mg/kg/h) (n
= 12 Propofol, n =
12 Placebo)
1'-OH-Midazolam - ↔ 0,94a -
Azol-Antimykotika
Posaconazol (oral, ↑ Midazolam (0,05 - ↑ 1,8a(1,5-2,14)c
200 mg einmal mg/kg)
täglich über 10
Tage) -Gesunde
Probanden (n = 13)
Calciumkanalblocker
Diltiazem (i.v., ↑ Midazolam (in - ↑ 1,24a (AUC vom t½ ↑1,43a
0,1 mg/kg/h von vor Gegenwart von Ende der Anästhesie
der Anästhesie bis Alfentanil) bis zum ersten
zum nächsten Morgen) postoperativen
-Patienten mit Morgen)
Koronar-arterien-Byp
ass (n = 15 Diltiaze
m, n = 15 Placebo)
1.1.2Histaminrezepto
renblocker (H2-Block
er)
Cimetidin (oral, ↑ Midazolam - ↑ 1,26a
Einmaldosis, 800
mg) -Gesunde Proband
en (n = 8)
HMG-CoA-Reduktasehem
mer
Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑ 1,41a t½ ↑ 1,32a CL ↓0,67a
(oral, 10–40 mg
einmal täglich über
≥4 letzten Monate)
-7 von 14 mit
Atorvastatin behande
lten Patienten
Makrolidantibiotika
Erythromycin oral, ↑ Midazolam t½ ↑ 1,43–1,77a CL
500 mg dreimal ↓ 0,46-0,66a
täglich über mehrere
Tage -Gesunde
Probanden (n = 14)
Opioidanalgetika
Fentanyl (i.v., ↑ Midazolam - ↑1,54a t½ ↑1,49a CL ↓0,70a
200 µg, Einmaldosis)
-Patienten (n = 15
Verum, n = 15
Placebo)
1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; Mid: Midazolam; t½: Halbwertszeit
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90-%-KI)
c 90-%-KI
d 95-%-KI
Weitere Informationen basierend auf der Anwendung von oral verabreichtem Midazolam
Starke CYP3A-Hemmer
-Makrolidantibiotika: Telithromycin bewirkte eine Zunahme der
-Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 6-Fache [234].
-Nefazodon bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem
-Midazolam um das 4,4-Fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit um das 1,6-Fache.
-Tyrosinkinasehemmer schienen CYP3A4 stark zu hemmen,
dies wurde jedoch weder in vitro (Imatinib, Lapatinib) noch
nach oraler Verabreichung in vivo (Idelalisib) nachgewiesen. Nach gleichzeitiger Anwendung
von Idelalisib nahm die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam
im Mittel um das 5,4-Fache zu.
Mittelstarke CYP3A-Hemmer
-Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50 % an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-Fache bewirkten. Die geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30 % deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
-NK1-Rezeptorantagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant) bewirkten
eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um zirka
das 2,5- bis 3,5-Fache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 1,5- bis 2-Fache.
-Verapamil bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3-Fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41 %.
Schwache CYP3A-Hemmer
-Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit [178].
-Für eine Reihe von Arzneimitteln und Phytopharmaka wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (Zunahme der AUC um das <2-Fache) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten 1‘-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.
-Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken
Tabelle 4: Interaktionen zwischen i.v. verabreichtem Midazolam und CYP3A-Induktoren
Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit (t½),
Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) sonstige Parameter
(Verhältnis der
Mittelwerte)
Starke CYP3A-Indukto
ren: Abnahme der
AUC von Midazolam
um ≥80 % Dosierung
sempfehlung: Bei
bereits mit starken
CYP3A4 Induktoren
behandelten Patiente
n ist Midazolam
vorsichtig zu
verabreichen und
die Midazolam-Dosis
sollte entsprechend
angepasst werden,
um die gewünschte
Wirkung zu erzielen.
Antibiotika
Rifampicin (oral, ↓ Midazolam - ↓0,45 a t½ ↓0,50a CL ↑ 2,18a
600 mg einmal
täglich über 7
Tage) -Gesunde
Probanden, 14 junge
Männer, 14 junge
Frauen, 10 ältere
Männer, 14 ältere
Frauen
Schwache CYP3A-Induk
toren: Abnahme der
AUC von Midazolam
um ≥20 % bis <50 %
Empfehlung: Die
Wirksamkeit von
Midazolam kann
reduziert sein.
Ziehen Sie in
Betracht, die
Midazolam-Dosis zu
erhöhen, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antithrombotika
Ticagrelor (oral, ↔ Midazolam - ↔ 0,88 (0,79–0,97)c t½ ↔ 1,09b CL ↔
270 mg, 180 mg 12 1,09b
Stunden später,
dann 180 mg zweimal
täglich über 6
Tage) -Gesunde
Probanden (n = 26)
1'-OH-Midazolam ↔ 1,08b ↔ 1,00 (0,92–1,09)c Verhältnis AUC1'OH/A
UCMid ↔ 1,09c
4-OH-Midazolam ↔ 0,98b ↓ 0,710b Verhältnis AUC4'OH/A
UCMid ↓ 0,77 (0,69-0
,86)c
Phytopharmaka
Echinacea-purpurea-W ↓ Midazolam - ↓ 0,75c (0,63–0,88)d t½ ↓ 0,57c (0,41–0,7
urzelextrakt 3)d CL ↑ 1,33c
(oral, 400 mg (1,16–150)
viermal täglich
über 8 Tage) -Gesund
e Probanden (n = 12)
1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis
im Urin als 1'-OH-Mi
d ↔ 0,88c (0,79-0,97
)d
Johanniskraut oral, ↓ Midazolam ↓ 0,49a ↓ 0,79c t½ ↔ 0,84–0,85a CL
300 mg dreimal ↑ 1,27-1,44a
täglich über mehrere
Tage -Gesunde
Probanden (n = 32)
1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis
im Urin als 1'-OH-Mi
d ↔93,4a
1.1.3Nichtnukleosidi
sche Reverse-Transkr
iptase-Inhibitoren
Efavirenz (oral, ↓ Midazolam - ↓ 0,79c CL ↑ 1,27c
400 mg, Einzeldosis)
-Gesunde Probanden
(n = 12)
1'-OH-Midazolam Verhältnis AUC1'OH/A
UCMid ↔ 1,09c
1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; Mid: Midazolam; t½: Halbwertszeit
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b geometrischer Mittelwert
c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90-%-KI)
d 90-%-KI
Weitere Informationen basierend auf der Anwendung von oral verabreichtem Midazolam
Starke CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥80 %
-Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90% und verkürzten die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.
-Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Krebspatienten zu einer ausgeprägten und lange anhaltenden Abnahme der Midazolam-Konzentration. Die AUC von oral verabreichtem Midazolam war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
Schwache CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥20 % bis <50 %
-Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30 %. Daraus ergibt sich eine 4- bis 5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxymidazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
-Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht:
Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam um 39 % (bei manchen Personen um bis zu 80 %).
Phytopharmaka
-Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringern die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20–30 %.
-Akute Verdrängung von Plasmaproteinen
-Valproinsäure: Eine Zunahme der Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure kann nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Interaktion nicht bekannt ist.
-Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen
Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedation und kardiorespiratorische Depression können bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam sollte deshalb in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
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