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Fachinformation zu Focalin® XR:Novartis Pharma Schweiz AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Focalin XR bildet bei oraler Verabreichung an gesunde Erwachsene eine bimodale Plasmakonzentrationskurve (d.h. zwei getrennte Peaks im Abstand von ca. 4 Stunden). Die initiale Absorptionsrate von Focalin XR ist vergleichbar mit der nicht retardierter Formulierungen, wie an den vergleichbaren Absorptionsratenparametern der beiden Formulierungen, d.h. der ersten maximalen Plasmakonzentration (Cmax 1) und der Zeit bis zum ersten maximalen Plasmaspiegel (tmax1), der nach 1.5 Stunden erreicht wird (typische Spanne 1 bis 4 Stunden), erkennbar ist. Die mittlere Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen (tminip) ist für einmal täglich eingenommenes Focalin XR etwas kürzer und die Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration (tmax2) etwas länger (ca. 6.5 Stunden, bei einer Bandbreite von 4.5 bis 7 Stunden) im Vergleich mit einer zweimal täglich mit vierstündigem Abstand verabreichten nicht retardierten Formulierung. Allerdings sind die bei Focalin XR beobachteten Spannen grösser.
Focalin XR einmal täglich führt zu einer geringeren zweiten maximalen Plasmakonzentration (Cmax 2), höheren Konzentrationen im Tal zwischen den Peaks (Cminip) und geringeren Fluktuationen zwischen Peak- und Tal-Konzentrationen als die zweimalige Gabe einer nicht retardierten Formulierung im Abstand von 4 Stunden. Dies ist auf einen früheren Wirkungseintritt und eine längere Absorption aus den Kügelchen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zurückzuführen.
Die AUC (Konzentration) ist nach Verabreichung von Focalin XR einmal täglich vergleichbar mit der Gesamtdosis einer zweimaligen Gabe einer nicht retardierten Formulierung mit 4 Stunden Abstand. Die Variabilität von Cmax, Cmin und AUC ist für Focalin XR und nicht retardierte Formulierungen gleich, wobei die Spannen in etwa dreimal so gross sind.
Radiomarkiertes razemisches Methylphenidat wird nach der oralen Verabreichung gut absorbiert, wobei rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden konnten. Aufgrund eines starken First-pass-Metabolismus betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Dexmethylphenidat in verschiedenen Formulierungen nur 22-25%.
Einfluss der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme
Es kann erforderlich sein, die Verabreichungszeit in Relation zu den Mahlzeiten und deren Zusammensetzung individuell anzupassen.
Es gibt keine Studie zur den Auswirkungen der Nahrungsaufnahme auf Focalin XR. Die Auswirkungen der Nahrungsaufnahme auf razemisches Methylphenidat wurden jedoch bei Erwachsenen für eine gleichartige Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigabe untersucht. Man geht davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie auf Focalin XR übertragbar sind. Nach einem fettreichen Frühstück kam es zu einem verzögerten Absorptionsbeginn und einer variablen Verzögerung bis zum Erreichen der ersten maximalen Plasmakonzentration, der Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und der Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration. Die Werte für die erste maximale Plasmakonzentration und das Ausmass der Absorption waren nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zur nüchternen Einnahme unverändert. Die zweite maximale Plasmakonzentration war jedoch 25% niedriger. Die Auswirkungen eines fettreichen Mittagessens wurden nicht untersucht. Es gibt keine Belege für eine plötzliche Freisetzung des gesamten Wirkstoffs – weder mit noch ohne Nahrungsaufnahme. Es bestanden keine Unterschiede in der Plasmakonzentrationskurve, wenn Focalin XR mit Apfelmus eingenommen wurde, im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Ergebnisse für Focalin XR hiervon abweichen.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Dexmethylphenidat ist nicht bekannt; razemisches Methylphenidat bindet unabhängig von der Konzentration an ungefähr 12-15% der Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen von Dexmethylphenidat beträgt ca. 2.65±1.11 l/kg. Die Plasmakonzentrationen von Dexmethylphenidat nehmen nach oraler Verabreichung von Focalin XR monophasisch ab.
Eine Ausscheidung von Methylphenidat in die Brustmilch wurde bei zwei Fallberichten festgestellt, bei denen die berechnete relative Kinderdosis gewichtsadaptiert auf die maternale Dosis ≤0.2% betrug. Unerwünschte Wirkungen wurden bei keinem der Säuglinge (6 bzw. 11 Monate alt) festgestellt.
Metabolismus
Im Menschen wird Dexmethylphenidat primär durch Abspaltung der Estergruppe zu d-Alpha-Phenyl-Piperidinessigsäure metabolisiert (auch als d-Ritalinsäure bekannt). Dieser Metabolit weist keine oder nur eine geringe pharmakologische Wirkung auf. Laut Befunden, laut denen nach Verabreichung von bis zu 40 mg Dexmethylphendiat bei Erwachsenen kein l-threo-Methylphenidat nachweisbar ist, erfolgt keine in vivo Interkonversion in das l-threo-Enantiomer.
Wie in vitro-Studien zeigten, übt Dexmethylphenidat in Konzentrationen, wie sie nach therapeutischen Dosen vorliegen, keine inhibierende Wirkung auf Zytochrom P450-Isoenzyme aus.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem razemischen Methylphenidat an Menschen konnten rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden. Der wichtigste Metabolit von razemischem Methylphenidat im Urin war razemische Ritalinsäure; er entsprach ca. 80% der Dosis. Etwa 0.5% einer intravenösen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Intravenös verabreichtes Dexmethylphenidat wird mit einer mittleren Clearance von 0.40±0.12 l/kg.h-1 bzw. 0.56±0.18 l/min ausgeschieden. Dexmethylphenidat wird bei gesunden Erwachsenen mit einer mittleren Halbwertszeit von etwas über 3 Stunden ausgeschieden. Die Spanne lag zwischen 2 und 4.5 Stunden, in vereinzelten Fällen auch zwischen 5 und 7 Stunden. Bei Kindern ist die mittlere Halbwertszeit mit 2-3 Stunden etwas geringer.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem razemischen Methylphenidat an Menschen wurde Methylphenidat in grossem Umfang metabolisiert. Rund 80% der Radioaktivität wurde in Form von pharmakologisch nicht wirksamer razemischer Ritalinsäure über den Urin ausgeschieden. Unverändertes Methylphenidat erscheint nur in geringen Mengen im Urin. Daher ist davon auszugehen, dass sich eine Niereninsuffizienz nur wenig auf die Pharmakokinetik von Focalin XR auswirkt.
Geschlecht
Nach Verabreichung von Focalin XR war die erste maximale Plasmakonzentration (Cmax 1) im Durchschnitt bei Frauen um 45% höher. Das Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und die zweite maximale Plasmakonzentration sind bei Frauen tendenziell etwas höher, allerdings ist der Unterschied nicht statistisch signifikant. Das Muster blieb von einer Bereinigung um den Gewichtsunterschied unbeeinträchtigt. Nach Verabreichung einer nicht retardierten Formulierung waren die pharmakokinetischen Parameter für Dexmethylphenidat für Jungen und Mädchen gleich.
Ethnischer Typus
Es gibt keine ausreichende Erfahrung in der Anwendung von Focalin XR, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik nachzuweisen.
Alter
Die Pharmakokinetik von Dexmethylphenidat nach der Verabreichung von Focalin XR wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Bei der Untersuchung einer gleichartigen Formulierung von razemischem Methylphenidat bei 15 Kindern im Alter zwischen 10 und 12 Jahren und bei 3 Kindern mit ADHS im Alter zwischen 7 und 9 Jahren war die Zeit bis zum Erreichen der ersten maximalen Plasmakonzentration ähnlich. Allerdings kam es bei den Kindern im Vergleich zu Erwachsenen zu Verzögerungen und zu einer grösseren Variabilität bei der Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und der Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von ein und derselben Dosis an Kinder und Erwachsene waren die Plasmakonzentrationen bei den Kindern in etwa doppelt so hoch wie bei den Erwachsenen. Diese höhere Konzentration ist fast vollständig auf die geringere Körpergrösse zurückzuführen, da nach Bereinigung um Dosis und Gewicht keine relevanten altersbezogenen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Dexmethylphenidat (wie Clearance und Verteilungsvolumen) zu beobachten sind.

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