Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX41
Wirkungsmechanismus
Eribulin-Mesilat gehört zur Klasse der Halichondrine. Es hemmt die mikrotubuläre Dynamik.
Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zum apoptotischen Zelltod nach längerer Blockade der Mitose führt.
Zusätzlich verursachte eine Eribulin-Behandlung in vitro bei menschlichen Brustkrebszelllinien Morphologie- und Genexpressionsveränderungen als auch verminderte Migration und Invasion. In Mäuse-Xenograftmodellen des menschlichen Brustkrebses war die Eribulin-Behandlung mit einer vermehrten vaskulären Perfusion und Permeabilität im Tumorkern assoziiert. Dies führte zu einer verminderten Tumor-Hypoxie. Veränderungen in der Genexpression, welche mit einer Phenotyp-Veränderung assoziiert sind, wurden in Tumorbiopsien dieser Xenograftmodelle ebenfalls beobachtet.
Pharmakodynamik
-
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs
Die Wirksamkeit von Halaven bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt. In den Studien waren von 1'559 Brustkrebspatientinnen, die Halaven erhalten haben, 283 Patientinnen (18.2%) ≥65 Jahre.
Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein.
16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
Die Patientinnen hatten im Durchschnitt 3–4 Vortherapien und zu 99% Anthrazykline und Taxane und zu 73,4% Capecitabine erhalten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p= 0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0.805, 95%-KI: 0.667, 0.958, p-Wert = 0,014).
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0.865, 95%-KI: 0.714, 1.048, p= 0,137).
Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9.4%, 15.5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2.3%, 8.4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1