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Fachinformation zu Revolade®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX05
Wirkungsmechanismus
Eltrombopag olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-) -Agonist mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
Thrombopoietin (TPO) ist das wichtigste an der Regulierung der Megakaryopoese und der Thrombozytenproduktion beteiligte Zytokin und der endogene Ligand für den Thrombopoietinrezeptor (TPO-R).
Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den durch das endogene Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
Pharmakodynamik
Eltrombopag unterscheidet sich von TPO hinsichtlich seiner Effekte auf die Thrombozytenaggregation. Im Gegensatz zu TPO führt Eltrombopag bei menschlichen Thrombozyten nicht zu einer Adenosindiphosphat-(ADP-)induzierten Aggregation und induziert keine P-Selektin-Expression. Eltrombopag antagonisiert die durch ADP oder Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation nicht.
Klinische Wirksamkeit
(Idiopathische) Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
Erwachsene Patientenpopulation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
Doppelblinde placebokontrollierte Studien
In TRA102537 (RAISE) wurden 197 Patienten im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit Eltrombopag (n=135) bzw. Placebo (n=62) randomisiert und über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten behandelt.
Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p <0,001). In der Revolade-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
Zu Beginn der Studie wurden klinisch relevante Blutungen (WHO Grad 2–4) von 28% der Patienten in der Placebo-Gruppe bzw. 22% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, bei denen Blutungen (Grad 1–4) bzw. klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2–4) auftraten, ging während der sechsmonatigen Behandlungsphase in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe um ca. 50% zurück.
Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p <0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
Eine Notfallbehandlung wurde unter Eltrombopag signifikant seltener benötigt als unter Placebo (19% vs. 40%; p = 0,001).
In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl <30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50'000/µl am Tag 43 gewertet.
Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p <0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
Unverblindete Studien
In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
Von den insgesamt 65 Patienten sprachen 52 in Zyklus 1 und von diesen 45 auch im zweiten oder dritten Therapiezyklus auf Eltrombopag an.
In jedem einzelnen Zyklus nahmen sowohl die Gesamtheit der Blutungen (WHO Grad 1–4) als auch die klinisch relevanten Blutungen (WHO Grad 2–4) während der Behandlungsphasen ab.
In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19'000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahren betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl.
Pädiatrische ITP-Patientenpopulation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit vorbehandelter ITP wurde in zwei doppelblinden Studien untersucht.
TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
Tabelle 8: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte

Eltrombopag
n/N (%)
[95%-KI]

Placebo
n/N (%)
[95%-KI]

Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre)

9/23 (39,1%)
[20%, 61%]

1/10 (10,0%)
[0%, 45%]

Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre)

11/26 (42,3%)
[23%, 63%]

0/13 (0%)
[na]

Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre)

5/14 (35,7%)
[13%, 65%]

0/6 (0%)
[na]

Eine Notfallbehandlung war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als bei Patienten unter Placebo (12/63 vs. 7/29, p = 0,032).
Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag vs. 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl <30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
Tabelle 9: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP

Eltrombopag
n/N (%)
[95% CI]

Placebo
n/N (%)
[95% CI]

Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre)

10/16 (62,5%)
[35%, 85%]

0/8 (0%)
[na]

Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre)

12/19 (63,2%)
[44%, 90%]

3/9 (33,3%)
[7%, 70%]

Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre)

6/10 (60,0%)
[26%, 88%]

4/5 (80,0%)
[28%, 99%]

Eine Notfallmedikation war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (6/45 vs. 11/22, p = 0,002).
Während der doppelblinden Phase von PETIT traten unter Eltrombopag bei 73,3% der Patienten WHO-Grad 1-4 Blutungen sowie bei 26,7% Grad 2-4 Blutungen auf. Unter Placebo waren die entsprechenden Inzidenzen 90,9% bzw. 59,1%.
Im Global Health Score-Fragebogen zeigte sich in PETIT unter Eltrombopag über 6 Wochen insgesamt im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Nutzen und kein positiver Trend.
Thrombozytopenie bei chronischer Hepatitis C
Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (<50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis <75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (<800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst zwei Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von zwei bis drei Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 10). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
Tabelle 10: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen

ENABLE 1a

ENABLE 2b

Phase vor antiviraler Behandlung

N = 715

N = 805

% der Patienten, die die Thrombozytenzielwerte erreichten und bei denen die antivirale Therapie initiiert wurdec

95%

94%

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Phase mit antiviraler Behandlung

n = 450
%

n = 232
%

n = 506
%

n = 253
%

Gesamt-SVR

23

14

19

13

HCV Genotype 2,3

35

24

34

25

HCV Genotype 1,4,6

18

10

13

7

a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1200 mg täglich p.o., auf 2 Teildosen verteilt)
b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1400 mg p.o.)
c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2).
Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV Protease-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.
Studie zu nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelter schwerer aplastischer Anämie
Eltrombopag in Kombination mit Pferde-Antithymozytenglobulin (h-ATG) und Cyclosporin wurde in einer einarmigen, monozentrischen, offenen, sequentiellen Kohortenstudie bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die zuvor keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten (d.h. ATG-Therapie, Alemtuzumab oder hochdosiertes Cyclophosphamid) untersucht. Die verschiedenen Kohorten unterschieden sich in dem Tag des Beginns und in der Dauer der Behandlung mit Eltrombopag und der Einleitung einer Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) bei Patienten, die nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreichten. Insgesamt 153 Patienten erhielten Eltrombopag in aufeinanderfolgenden Kohorten:
·Eltrombopag an Tag 14 bis Monat 6 (D14–M6) plus h-ATG und Cyclosporin (Kohorte-1-Schema der Studie, n = 30).
·Eltrombopag an Tag 14 bis Monat 3 (D14–M3) plus h-ATG und Cyclosporin (Kohorte-2-Schema der Studie, n = 31), wobei die Hälfte der Patienten geeignet war, die Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) zu erhalten, wenn sie nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreicht hatten.
·Eltrombopag an Tag 1 bis Monat 6 (D1–M6) plus h-ATG und Cyclosporin (Kohorte-3-Schema der Studie, n = 92), wobei alle Patienten geeignet waren, die Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) zu erhalten, wenn sie nach 6 Monaten ein hämatologisches Ansprechen erreicht hatten.
Die Anfangsdosis von Eltrombopag für Erwachsene und pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren betrug 150 mg einmal täglich (Ost- und Südostasiaten wurde eine reduzierte Dosis von 75 mg verabreicht), 75 mg einmal täglich für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Ost- und Südostasiaten wurde eine reduzierte Dosis von 37.5 mg verabreicht) und 2.5 mg/kg einmal täglich für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Ost- und Südostasiaten wurde eine reduzierte Dosis von 1.25 mg/kg verabreicht). Die Dosis von Eltrombopag wurde reduziert, wenn die Thrombozytenzahl 200'000/μl überschritt und unterbrochen und reduziert, wenn sie 400'000/μl überschritt.
Alle Patienten erhielten h-ATG 40 mg/kg/Tag an den Tagen 1 bis 4 der sechsmonatigen Behandlungsperiode und eine tägliche Gesamtdosis von 6 mg/kg/Tag Cyclosporin für 6 Monate bei Patienten ab 12 Jahren oder eine tägliche Gesamtdosis von 12 mg/kg/Tag für 6 Monate bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren. Eine Erhaltungsdosis von 2 mg/kg/Tag Cyclosporin wurde für weitere 18 Monate an 15 Patienten verabreicht, die in der Eltrombopag D14-M3-Kohorte ein hämatologisches Ansprechen nach 6 Monaten erreichten, und an alle Patienten, die in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte ein hämatologisches Ansprechen nach 6 Monaten erreichten.
Daten aus dem empfohlenen Zeitplan von Eltrombopag an Tag 1 bis Monat 6 in Kombination mit h-ATG und Cyclosporin (das Kohorte-3-Schema der Studie) sind unten dargestellt. Diese Kohorte hatte die höchsten Raten eines vollständigen Ansprechens.
In der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug das Alter im Median 28.0 Jahre (Bereich 5 bis 82 Jahre), wobei 16.3% bzw. 28.3% der Patienten ≥65 Jahre bzw. <18 Jahre aufwiesen. 45.7% der Patienten war männlich und die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (62.0%).
Die Wirksamkeit von Eltrombopag in Kombination mit h-ATG und Cyclosporin wurde auf der Grundlage eines vollständigen hämatologischen Ansprechens nach 6 Monaten festgestellt. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als hämatologische Parameter, die alle drei der folgenden Werte bei zwei fortlaufenden seriellen Blutbild-Messungen im Abstand von mindestens einer Woche erfüllen: absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1'000/μl, Thrombozytenzahl >100'000/μl und Hämoglobin >10 g/dl. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als Blutwerte, die nicht mehr den Standardkriterien für eine schwere Panzytopenie bei schwerer aplastischer Anämie entsprechen, was zwei der folgenden Werte bei zwei aufeinanderfolgenden seriellen Blutbildmessungen im Abstand von mindestens einer Woche entspricht: ANC >500/μl, Thrombozytenzahl >20'000/μl, oder Retikulozytenzahl >60'000/μl.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten

Elt D1-M6 + h-ATG + Cyclosporin
N = 92

Monat 3, na

88

Gesamtansprechen, n (%)
[95% KI]

[66 (75.0)
[64.6, 83.6]

Vollständiges Ansprechen, n (%)
[95% KI]

24 (27.3)
[18.3, 37.8]

Monat 6, na

87

Gesamtansprechen, n (%)
[95% KI]

69 (79.3)
[69.3, 87.3]

Vollständiges Ansprechen, n (%)
[95% KI]

38 (43.7))
[33.1, 54.7]

Mediane Dauer des Gesamtansprechens, nb,
Monate (95% KI)

70
24.3 (21.4, NE)

Mediane Dauer des vollständigen Ansprechens, nb,
Monate (95% KI)

46
24.3 (23.0, NE)

a Die Anzahl der Patienten, die die 3- oder 6-Monatsbewertung erreichten oder früher ausschieden, ist der Nenner für die prozentuale Berechnung.
b Die Anzahl Patienten die and jedem Zeitpunkt Ansprechen
NE = nicht einschätzbar

Die gesamten und vollständigen Hämatologischen-Ansprechsraten waren 56.4% bzw. 38.5% im Jahr 1 (n=78) und 38.7% bzw. 30.6%. im Jahr 2 (n=62).
Pädiatrische Patienten
37 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden in die einarmige, sequentielle Kohortenstudie aufgenommen. Bei den 36 Patienten, die den 6-Monatsbewertungspunkt erreichten oder früher ausschieden, betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 30.6% (0/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 1/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 10/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten betrug 72.2% (2/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 7/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 17/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren). Bei 25 auswertbaren Patienten in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 28% und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten 68.0%.
Refraktäre schwere aplastische Anämie
Eltrombopag wurde im Rahmen einer einarmigen, monozentrischen, offenen Studie an 43 Patienten mit schwerer aplastischer Anämie untersucht, die auf mindestens eine vorausgegangene immunsuppressive Therapie nicht hinreichend angesprochen hatten und eine Thrombozytenzahl von ≤30'000/µl aufwiesen.
Eltrombopag wurde zwei Wochen lang in einer Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und danach in wöchigen-Intervallen in 25 mg-Schritten bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5 x 109/l.
Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58 x 109/l. 68% der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
Die Mehrzahl der Patienten (84%) hatte zuvor mindestens 2 immunsuppressive Therapien erhalten.
Bei drei Patienten lagen zu Studienbeginn auffällige zytogenetische Befunde vor.
Wenn nach 16 Wochen kein hämatologisches Ansprechen bzw. keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht war, wurde die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen. Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, wurden im Rahmen einer Verlängerungsphase der Studie weiterbehandelt.
Die hämatologische Ansprechrate nach 12-16 Wochen betrug 40% (95%-KI: 25, 56).
Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 Patienten beobachtet: bei 4/17 Patienten nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Patienten nach 6 Monaten, bei jeweils zwei weiteren Patienten nach 9 und 12 Monaten.
Das längste thrombozytensubstitutionsfreie Intervall betrug bei den Respondern zwischen 8 und 1'096 Tagen, mit einem Median von ca. 200 Tagen. Das längste erythrozytensubstitutionsfreie Intervall lag bei den Respondern zwischen 15 und 1'082 Tagen, mit einem Median von ca. 208 Tagen.
Bei 4 Patienten, bei denen die Behandlung mit Eltrombopag nach Dreifach-Ansprechen komplett ausgeschlichen wurde, blieb das Ansprechen über einen Nachbeobachtungszeitraum von im Median 8 Monaten (7,2; 10,6 Monate) aufrechterhalten.

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