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Fachinformation zu Revolade®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), wurden bisher nicht belegt.
Aus der Indikation der SAA liegen nur limitierte Sicherheitsdaten aus einer offenen Studie vor. Aufgrund der in dieser Indikation höheren Exposition kann ein häufigeres Auftreten und/oder ein höherer Schweregrad der nachfolgend beschriebenen unerwünschten Wirkungen (insbesondere von Hepatotoxizität und thromboembolischen Ereignissen) nicht ausgeschlossen werden. Analoges gilt auch für Arzneimittel-Interaktionen (siehe «Interaktionen»).
Aus der Indikation der SAA liegen nur limitierte Sicherheitsdaten aus einer offenen Studie vor. Aufgrund der in dieser Indikation höheren Exposition kann ein häufigeres Auftreten und/oder ein höherer Schweregrad der nachfolgend beschriebenen unerwünschten Wirkungen (insbesondere von Hepatotoxizität und thromboembolischen Ereignissen) nicht ausgeschlossen werden. Analoges gilt auch für Arzneimittel-Interaktionen (siehe «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9% , unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
Todesfälle bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C
In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin < 3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
Hepatische Funktionsstörungen und Hepatotoxizität
Eltrombopag hemmt UGT1A1 und OATP1B1, was zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führen kann.
Die Behandlung mit Revolade kann zu Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte, zu schwerwiegender Hepatotoxizität und zu einer potenziell letal verlaufenden Leberschädigung führen.
Bei der Verabreichung von Revolade an Patienten mit Leberkrankheiten ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch (siehe unten).
Klinische Daten
In klinischen Studien mit Eltrombopag wurde ein Anstieg von Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und indirektem Bilirubin beobachtet. Dieser trat etwa drei Monate nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Eltrombopag waren die hepatischen Veränderungen reversibel.
ITP Patienten
In klinischen Studien bei einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP war dieser Anstieg in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel und nicht von klinisch relevanten Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wurde unter Eltrombopag bei 5,7% und unter Placebo bei 4,0% der Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt.
In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre; beide in der randomisierten Periode) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte (Patienten mit Ereignissen, die mindestens ein Kriterium erfüllten) fanden sich in den pädiatrischen Studien unter Eltrombopag bei 7,5% versus 2% unter Placebo, hepatobiliäre Events bei 6,5% versus 0% der Patienten.
SAA Patienten
In der offenen SAA-Studie wurde unter Eltrombopag bei 19% der Patienten ein Anstieg der ALT berichtet.
In einer einarmigen offenen klinischen Studie bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten, die Eltrombopag gleichzeitig mit h-ATG und Cyclosporin erhielten, wurde bei 40/92 der Patienten ein ALT- oder AST-Wert von > 3 x ULN mit einem Gesamt-Bilirubinspiegel von > 1.5 x ULN berichtet. Keine dieser Erhöhungen führte zu einem Abbruch.
Dosisanpassung
Bei Patienten mit ITP, HCV und refraktärer SAA sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Revolade, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Revolade sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN = (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
·weiter fortschreitet oder
·während 4 Wochen persistiert oder
·von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
·von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.
Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei der Erstlinienbehandlung der schweren aplastischen Anämie sollten ALT-, AST- und Bilirubinwerte vor der Einleitung von Eltrombopag gemessen werden. Während der Behandlung sollte ein Anstieg der ALT-Werte wie in Tabelle 6 empfohlen gehandhabt werden.
Leberfunktionsstörungen und -dekompensation bei thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C
In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion wurde unter Peginterferon-basierter antiviraler Therapie und gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger (13% versus 7%) eine Leberdekompensation beobachtet. Diese ging mit Symptomen wie Ikterus, Aszites, hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom und Ösophagusvarizenblutungen einher, teilweise mit letalem Ausgang.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin < 3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Revolade (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
Thrombotische/thromboembolische Komplikationen und Pfortaderthrombosen
Bei Thrombozytenwerten oberhalb des Normbereiches besteht das Risiko thromboembolischer Komplikationen. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu kontrollieren. Die Dosis soll reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl den angestrebten Wert überschreitet.
In Studien an ITP-Patienten wurden bei 3.8% der Patienten thromboembolische Ereignisse (TEE) beobachtet, wie tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, transiente ischämische Attacke, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder Verdacht auf PRIND (prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit).
Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Revolade an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Revolade bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Revolade ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200'000/µl auf.
In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit gleichzeitiger Gabe von Eltrombopag 3% ein TEE gegenüber 1% in der Placebogruppe, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.
Gastrointestinale Blutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C:
Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurden während einer Behandlung mit Eltrombopag schwere gastrointestinale Blutungen, manchmal mit letalem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.
Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag
Nach Absetzen von Eltrombopag bei ITP und HCV kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Revolade über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
Verlängertes QT-Intervall
In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) an thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 versus 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. Bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie sind aufgrund der höheren Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten anderer Indikationen (siehe «Pharmakokinetik») sowie aufgrund der zahlreichen Komedikationen klinisch relevante QT-Verlängerungen nicht ausgeschlossen. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Vor der ersten Revolade-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt und das QT-Intervall kontrolliert werden. Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei Auftreten von QT-Verlängerungen ist die Dosis zu reduzieren oder Revolade abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei zusätzlichem Vorliegen anderer Risikofaktoren für Arrhythmien, d.h. Elektrolytstörungen (wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie), angeborenem oder erworbenem «Long-QT» Syndrom, ausgeprägter Bradykardie, kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern bzw. mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen. Hierzu gehören insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramide, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Revolade begonnen wird.
Maligne Erkrankungen und Tumorprogression
Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass TPO-Rezeptoragonisten die Progression hämatologischer Malignome (z.B. eines MDS oder einer AML) begünstigen können. Revolade ist nicht für die Behandlung einer MDS-bedingten Thrombozytopenie indiziert. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit MDS wurden Fälle einer Progression des MDS zu einer AML unter Eltrombopag häufiger beobachtet als unter Placebo (12% vs. 6%). Auch die Gesamtmortalität war unter Eltrombopag etwas höher als unter Placebo (32% vs. 29%). Aufgrund dieser numerischen Nachteile für Eltrombopag sowie fehlender Wirksamkeit zur Anhebung der Thrombozytenzahl wurde diese Studie vorzeitig beendet.
Katarakte
In toxikologischen Studien (siehe «Präklinische Daten») mit Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet.
In kontrollierten Studien an thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8% der Patienten unter Eltrombopag gegenüber 5% unter Placebo über neu aufgetretene Katarakte oder eine Progression vorbestehender Katarakte berichtet.
In den zwei Studien (PETIT 1 und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten mit ITP wurden Katarakte bei 1.2% aller Patienten unter Eltrombopag beobachtet (1 Katarakt in der doppelblinden und 1 Katarakt in der offenen Phase der Studie). Beide Patienten waren mit systemischen Kortikosteroiden vorbehandelt.
Eine routinemässige ophthalmologische Überwachung zum Ausschluss einer Katarakt wird empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen müssen unter Therapie mit Eltrombopag regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
Zytogenetische Aberrationen, MDS und AML bei SAA-Patienten
Bei SAA-Patienten können zytogenetische Anomalien auftreten, die mit einem Risiko für eine Progression zu einem MDS oder einer AML einhergehen. Aufgrund der Datenlage ist nicht zuverlässig zu beurteilen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien zusätzlich erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 8 von 43 Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet (wobei 5 dieser Patienten die prognostisch ungünstige Monosomie 7 aufwiesen). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie betrug 2,9 Monate.
In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 3 von 43 Patienten ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.
Bei SAA-Patienten, die refraktär auf eine immunsuppressive Therapie sind oder stark mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Revolade, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate nach dem Absetzen zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten.
Ein vorbestehendes MDS und hereditäre Formen der SAA sollten vor einer Behandlung mit Revolade ausgeschlossen werden.
Höhere Exposition bei SAA-Patienten
Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als in anderen Indikationen. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für seltene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, wie Hepatotoxizität, Kardiotoxizität, QT-Verlängerungen und Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht ausgeschlossen werden.

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