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Fachinformation zu Revolade®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen jeweils separat für die verschiedenen Indikationen angegeben. Es ist zu beachten, dass das Auftreten unerwünschter Wirkungen, welche in den klinischen Studien nur in einer Indikation beobachtet wurden, auch in den anderen Indikationen nicht ausgeschlossen werden kann. Dies gilt insbesondere für die Indikation der SAA, da hier nur limitierte Studiendaten vorliegen.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Erwachsenen in den ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Hepatotoxizität und thromboembolische Ereignisse.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss MedDRA-Klassifizierung und gemäss folgender Häufigkeitskategorien aufgeführt:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Erwachsene Patienten mit seit mindestens 6 Monaten bestehender ITP
Die nachfolgenden Angaben basieren auf den gepoolten Daten von 3 doppel-blinden, plazebo-kontrollierten und 3 offenen, unkontrollierten Studien in der Indikation ITP, in welchen insgesamt 763 erwachsene Patienten gegenüber Eltrombopag exponiert waren, mit einer medianen Expositionsdauer von 304 Tagen (max. 898 Tage).
(zur Sicherheit in der pädiatrischen Population siehe unten)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (19%), Infektion der oberen Atemwege (18%).
Häufig: Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: rektosigmoidales Karzinom.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
Gelegentlich: erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie, Hyperurikämie.
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
Gelegentlich: veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
Häufig: Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
Gelegentlich: Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
Gelegentlich: vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen.
Gelegentlich: Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Diarrhö (13%), Nausea (11%).
Häufig: Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
Gelegentlich: Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11%).
Häufig: Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
Gelegentlich: Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
Seltener wurde eine gleichzeitige Erhöhung von ALT und AST beobachtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
Gelegentlich: Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
Gelegentlich: Muskelschwäche, Schweregefühl.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
Gelegentlich: Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (12%)
Häufig: Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
Gelegentlich: Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
Pädiatrische Patienten mit ITP
Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population waren Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen und hämatologische Veränderungen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (55%).
Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (14%).
Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Bauchschmerzen (26%).
Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (16%)
Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion
Die nachfolgenden Angaben basieren auf den gepoolten Daten von zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien, in welche insgesamt n=1520 Patienten gegenüber Eltrombopag exponiert waren. Die Expositionsdauer betrug 1-365 Tage (Median: 182 Tage).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
Gelegentlich: Gastroenteritis, Pharyngitis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: maligne Neoplasien der Leber.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (31%).
Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
Häufig: Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung,
Gelegentlich: Verwirrtheit, Agitation.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
Häufig: Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
Gelegentlich: Sklerenikterus, Retinablutung.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen.
Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall.
Gefässerkrankungen
Häufig: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums, und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (12%; teilweise produktiv).
Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhö (16%).
Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
Gelegentlich: Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
Gelegentlich: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Pruritus (12%).
Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
Gelegentlich: Hautläsionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgien (11%).
Häufig: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (26%), Fatigue (25%), Grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
Gelegentlich: Nachtschweiss, Thoraxbeschwerden.
Nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelte SAA-Population
Die Sicherheit von Eltrombopag in Kombination mit Pferde-Antithymozytenglobulin (h-ATG) und Cyclosporin bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die zuvor keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten (d.h. ATG-Therapie, Alemtuzumab oder hochdosiertes Cyclophosphamid) wurde in einer einarmigen, sequentiellen Kohortenstudie untersucht (siehe Abschnitt «Eingenschaften/Wirkungen»). Insgesamt wurden in dieser Studie 154 Patienten aufgenommen und 153 Patienten behandelt, von denen 92 Patienten in die Kohorte aufgenommen wurden, in der Eltrombopag, h-ATG und Cyclosporin gleichzeitig in der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Zeitplan (das Kohorte-3-Schema der Studie) eingeleitet wurden: Eltrombopag bis zu 150 mg einmal täglich an Tag 1 bis Monat 6 (D1–M6) in Kombination mit h-ATG an den Tagen 1 bis 4 und Cyclosporin für 6 Monate, gefolgt von einer Niedrigdosis Cyclosporin (Erhaltungsdosis) für weitere 18 Monate bei Patienten mit einem hämatologischen Ansprechen nach 6 Monaten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Eltrombopag in dieser Kohorte betrug 183 Tage, wobei 83.7% der Patienten über einen Zeitraum von >12 Wochen exponiert waren. Eine Zusammenfassung des Sicherheitsprofils ist unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
Die einzige unerwünschte Arzneimittelwirkung im Zusammenhang mit Eltrombopag, die bei SAA-Patienten, die noch keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten und nicht zuvor in der Gruppe der refraktären SAA-Studienpopulation berichtet wurde, ist eine Verfärbung der Haut einschliesslich Hyperpigmentierung(5.4%). Bei SAA-Patienten, die noch keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten, wurde ein Anstieg des Blutbilirubins häufiger (17.4%) berichtet als in der refraktären SAA-Studienpopulation.
Neue oder sich verschlechternde Laborwertveränderungen im Hinblick auf die Leberfunktion (CTCAE-Grad 3 und -Grad 4) in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte waren 15.2% bzw. 2.2% für AST, 26.4% bzw. 4.3% für ALT und 12.1% bzw. 1.1% für Bilirubin.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheitsbewertung von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren basiert auf 37 Patienten, die in die einarmige, sequentielle Kohortenstudie aufgenommen wurden: 2 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 12 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 23 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem in der Gesamtpopulation beobachteten Sicherheitsprofil überein.
Zytogenetische Anomalien
In der einarmigen Studie bei SAA-Patienten, die noch keine endgültige immunsuppressive Therapie erhalten hatten, wurden Knochenmarkaspirate dieser Patienten auf zytogenetische Anomalien untersucht. In der gesamten Studie über alle Kohorten hinweg kam es bei 15 von 153 (10%) Patienten zu einer klonalen zytogenetischen Evolution. 7 Patienten wiesen den Verlust des Chromosoms 7 auf, von denen 6 innerhalb von 6.1 Monaten auftraten. 4 Patienten hatten Chromosomenaberrationen, deren Bedeutung nicht klar war, und 3 Patienten hatten eine Deletion des Chromosoms 13, die als guter prognostischer Faktor bei aplastischer Anämie gilt, und 1 Patient hatte eine Knochenmark Nachuntersuchung nach 5 Jahren mit Merkmalen von Dysplasie mit Hyperzellularität bedenklich für eine mögliche MDS-Entwicklung. In der Revolade D1-M6 Kohorte wurde bei 7 Patienten eine neue zytogenetische Veränderung berichtet, davon waren 4 den Verlust des Chromosomes 7; die 4 Fälle tratten innerhalb von 6.1 Monaten auf. Es ist unklar, ob diese Befunde auf die Grunderkrankung, die immunsuppressive Therapie und/oder die Behandlung mit Eltrombopag zurückzuführen sind.
Refraktärer SAA-Studienpopulation
Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie (n=43) untersucht, in der 11 bzw. 7 Patienten Eltrombopag über mehr als 6 bzw. mehr als 12 Monate erhielten, mit einer maximalen Dauer von 39 Monaten. Die mediane Zeit unter der Studienbehandlung betrug 3,6 Monate.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Schwindel (14%).
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (23%), Oropharyngealschmerz (14%), Rhinorrhoe (12%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (33%), Diarrhö (21%), Bauchschmerzen (12%).
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: erhöhte Transaminasenwerte (12%).
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (19%), Arthralgien (12%), Muskelspasmen (12%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (30%), Pyrexie (14%), Schüttelfrost (12%)
In der Studie bei SAA wurden Knochenmarkaspirate der Patienten auf zytogenetische Auffälligkeiten untersucht. Bei sieben Patienten wurde ein abnormer zytogenetischer Neubefund festgestellt, darunter waren 5 Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7.
Erfahrungen nach der Marktzulassung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Zulassung von Revolade gemeldet. Sie umfassen Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus Registern und nach der Zulassung durchgeführten Studien (einschliesslich solcher in nicht zugelassenen Indikationen). Eine genaue Häufigkeit kann für diese unerwünschten Wirkungen nicht angegeben werden.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Progression zu einer AML bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom.
Erkrankungen der Haut
Unter Eltrombopag-Dosen über 100 mg pro Tag wurden reversible Hautverfärbungen wie Hyperpigmentierung oder Gelbfärbung beobachtet. Diese Beobachtungen stammen überwiegend aus Indikationen, die eine hohe Eltrombopag-Dosierung erfordern (wie SAA).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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