Zusammensetzung

Wirkstoff:Nevirapinum.
Hilfsstoffe:Excip. procompr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält:Nevirapinum(wasserfrei) 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nevirapin-Mephaist in Kombination mit mindestens zwei antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1 infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit anderer Therapien indiziert.
Basierend auf Daten aus kontrollierten und unkontrollierten Studien, in denen schwerwiegende und lebensbedrohliche Fälle vonHepatotoxizitätbeobachtet wurden, sollte eine Behandlung mitNevirapin-Mephabei Frauen mit CD4-Zellzahlen >250 Zellen/mm³ oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400 Zellen/mm³ nicht, bzw. nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens gegenüber dem Risiko, eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Nevirapin-Mephasollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in antiviraler Behandlung angewendet werden.
Die ersten 18 Wochen derNevirapin-Therapie sind eine kritische Phase, während der eine intensive Überwachung der Patienten notwendig ist, um potentiell lebensbedrohliche hepatische und kutane Reaktionen rechtzeitig zu entdecken. Die optimalen Zeitpunkte für diese Kontrollen sind nicht etabliert. Einige Experten empfehlen mehr als eine klinische Untersuchung pro Monat (z.B. nach 2, 4, 6, 8, 12 Wochen) und insbesondere eine Bestimmung der Leberfunktionswerte vor Therapiebeginn sowie kurz vor und zwei Wochen nach Erhöhung derNevirapindosis. Nach den ersten 18 Wochen sollten weiterhin regelmässig Kontrollen stattfinden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten. Bei Leberenzymanstiegen: siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die niedrigere Dosierung während der ersten 14 Tage («Einleitungsphase») kann das Auftreten eines Hautausschlags reduzieren und muss strikt eingehalten werden.
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
In einer so genannten Einleitungsphase über 14 Tage beträgt die Dosis 200 mg (1 Tablette) täglich. Danach beträgt die Dosis eine Tablette zu 200 mg zweimal täglich.
Patienten, die derzeit zweimal täglich mitNevirapin-MephaTabletten behandelt werden
Patienten, die bereits eine Kombinationstherapie ausNevirapin-MephaTabletten200 mg zweimal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen erhalten haben, und unter dieser Therapie eine andauernde Virussuppression erreicht haben, können auf eineKombinationsherapieausNevirapinRetardtabletten400 mg eines anderen Herstellerseinmal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt werden. Eine Einleitungsphase mitNevirapinTabletten 200 mg ist dabei nicht erforderlich.
Nevirapin-MephaTabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Nevirapin-Mephawird in Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviral wirksamen Substanzen, mit denen der Patient zuvor noch nicht behandelt worden ist, angewendet. Dabei sind die Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen antiretroviralen Mittel zu beachten.
Nevirapin-Mephakann mit oder ohne Essen eingenommen werden.
Die Patienten sollten von der Notwendigkeit,Nevirapin-Mephatäglich wie verschrieben einzunehmen,überzeugt werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nachfolgende Dosis nicht verdoppeln, sondern die nachfolgende Dosis so bald als möglich einnehmen. Zur Verhinderung der Entstehung von resistenten Viren sollteNevirapin-Mephastets in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Arzneimitteln gegeben werden, mit denen der Patient bisher nicht behandelt wurde. Für weitere Angaben zur Kombinationstherapie, siehe unter «Interaktionen».
Besondere Hinweise
Bei Auftreten eines schweren Hautausschlages, und/oder manifester Hepatitis oder leichten Haut- und/oder Lebersymptomen in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Ödemen oder allgemeinem Unwohlsein, mussNevirapin-Mephaendgültig abgesetzt werden. Bei leichten Hautsymptomen in der 14-tägigen tief dosierten Einleitungsphase mit 200 mg/Tag darf die Dosis bis zur vollständigen Abheilung nicht gesteigert werden. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohneNevirapin-Mephazu suchen.
Therapieunterbruch
WurdeNevirapin-Mephaaus irgendeinem Grund länger als 7 Tage abgesetzt, so muss wiederum mit der tief dosierten 14-tägigen Einleitungsphase mitNevirapin-Mepha200 mg Tabletten begonnen werden, bevor auf die Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag erhöht werden darf.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder:Bei Kindern wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit vonNevirapin-Mephanicht untersucht.

Kontraindikationen

Nevirapin-Mephaist bei Patienten mit einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.
Bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis im Zusammenhang mitNevirapinabgebrochen wurde, darfNevirapin-Mephanicht weiter angewendet werden. Zurgenauen Definition, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigungen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-PughC) oder solche, die vor Therapiebeginn einen ASAT- bzw. einen ALAT-Wert von mehr als das 5fache der oberen Grenzwerte aufweisen, sollten erst mitNevirapin-Mephabehandelt werden, nachdem diese Werte unterhalb des 5fachen oberen Grenzwertes stabilisiert worden sind.
Patienten, deren Serumspiegel an ASAT oder ALATwährend einerNevirapin-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe vonNevirapinschnell wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten, dürfenNevirapin-Mephaebenfalls nicht weiter anwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der vorhandenenpharmakokinetischenDaten ist die gleichzeitige Anwendung vonRifampicinundNevirapin-Mephanicht zu empfehlen (siehe «Interaktionen»).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mitNevirapin-Mephaeingenommen werden, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen vonNevirapinbesteht (siehe «Interaktionen»).
Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff nicht kompatibel sind, ist der Gebrauch des Arzneimittels kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Hinweise zur Risikominderung
Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mitNevirapinsind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das mögliche Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohenden Hautreaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermalerNekrolyse) und schwerer Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das grösste Risiko für ein Auftreten solcher Ereignisse besteht während der ersten 6 Behandlungswochen. Jedoch bleibt das Risiko der hepatischen Ereignisse über diesen Zeitraum hinaus bestehen und regelmässige Überwachungen sollten weiter durchgeführt werden.
Frauen, nicht antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen (>250/mm³ bei erwachsenen Frauen und >400/mm³ bei erwachsenen Männern) und antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen, wenn im Plasma HIV-1 RNA nachweisbar ist – d.h. eine Konzentration von ≥50 Kopien/ml, haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse zu Beginn der Therapie mitNevirapin-Mepha.
Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm³, haben gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen vonNevirapinweiter fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einerCD4-Zellzahl >400 Zellen/mm³gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm³ beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm³). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssenNevirapin-Mephaabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. DieNevirapin-Mepha-Behandlung sollte nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion nicht wieder aufgenommen werden.
Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14-tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase, strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen
Schwereund lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich letaler Verläufe, sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mitNevirapin-Mephavorgekommen. Dazu gehören Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermalerNekrolyseund Hypersensitivitätsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe sind. Die Patienten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten eines isolierten Hautauschlages hin zu kontrollieren.
Nevirapin-Mephamuss bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen(wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermalerNekrolyse, auftritt.Nevirapin-Mephamuss ebenfalls beiallen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen,Lymphadenopathiesowie Beteiligung innerer Organe, wie etwa Hepatitis,Eosinophilie,Granulozytopenieund Nierenfunktionsstörungen) auftritt.
In seltenen Fällen wurde eineRhabdomyolysebei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mitNevirapin-Mephaentwickelten, beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Behandlung mitNevirapinTabletten 200 mg) war in einer klinischen Studie von Hautreaktionen begleitet, die hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrades verstärkt waren. Deshalb wird die Verabreichung von Prednison oder anderenGlukokortikoidenzur Verhinderung vonNevirapin-assoziierten Hautausschlägen nicht empfohlen. Falls in der 14 tägigen Einleitungsphase mitNevirapin-MephaTablettenein Hautausschlag auftritt, solltedieNevirapin-Mepha-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung/Anwendung».
Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einerNevirapin-Mepha-Behandlung in Zusammenhang steht, sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT >5× oberer Grenzwert) sollteNevirapin-Mephapermanent abgesetzt werden. Die Anwendung vonNevirapinin höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Hautreaktionen steigern.
Das Gleiche gilt für einen grossen zeitlichen Abstand zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes sowie bei Missachten der Dosierungsvorschriften für die Einleitungsphase. Es scheint, dass Frauen ein grösseres Risiko haben als Männer, einen Hautauschlag zu entwickeln, unabhängig von der Therapiezusammensetzung (Nevirapin-Mepha-haltig oder Nicht-Nevirapin-Mepha-haltig).
WichtigePatienteninformation
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die wesentliche toxische Reaktion aufNevirapin-Mephaim Hautausschlag besteht, der besonders in den ersten 6 Behandlungswochen auftreten kann. Sie sollten dazu angehalten werden,den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren.
Patienten mit genotypischer oder phänotypischer Resistenz zuNevirapinsollten nicht mitNevirapin-Mephabehandelt werden.
Den Patienten muss erklärt werden, dass wennein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung zur zweimal täglichen Dosierung so lange nicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist.
Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohneNevirapin-Mephazu suchen.
Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsschwellungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte die Medikation abbrechen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen.
Bei diesen Patienten darf die Behandlung mitNevirapin-Mephanicht wieder aufgenommen werden.
Auswirkungen auf die Leber
Bei mitNevirapinbehandelten Patienten ist es zu schwerwiegenden lebensgefährlichenLebertoxizitäteneinschliesslich fataler fulminanter Hepatitis gekommen. Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mitNevirapin-Mephasind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist. Am höchsten ist das Risiko für Leberkomplikationen während der ersten6 Behandlungswochen, die Überwachung sollte jedoch während der gesamten Behandlungsdauer fortgeführt werden.
In seltenen Fällen wurde eineRhabdomyolysebei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mitNevirapinentwickelten, beobachtet.
Weibliches Geschlecht, hohe CD4+-Zellzahl zu Beginn einerNevirapin-Mepha-Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten und hohe CD4-Zellzahl zusammen mit nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma sind mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse verbunden.
In einer retrospektiven Studie zeigten Frauen, einschliesslich Schwangere, mit CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm³ ein 12fach erhöhtes Risiko für symptomatische Leberkomplikationen gegenüber Frauen mit CD4-Zellzahl <250 Zellen/mm³ (11% vs. 0,9%).
Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm³ gegenüber solchen mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm³ beobachtet (6,3% vs. 1,2% bei Männern mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm³).
SchwerwiegendeHepatotoxizität(einschliesslich eines Falles von Leberversagen, das eine Lebertransplantation notwendig machte) ist auch bei nicht HIV-infizierten Personen aufgetreten, die multiple Gaben vonNevirapinzur Postexpositionsprophylaxe erhielten (eine nicht anerkannte Anwendung).
Überwachung der Leberfunktionswerte
Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (>2,5× oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einerNevirapinbeinhaltenden antiretroviralen Therapie sind generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden.
Anormale Leberfunktionen sind mitNevirapinfestgestellt worden, einige schon in den ersten Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation fürNevirapin-Mepha. Asymptomatische gamma-GT Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.
Vor Therapiebeginn und während der ersten 18 Behandlungswochen sollte eine intensive Überwachung der Leberfunktionswerte erfolgen. Danach sollte die Häufigkeit der Untersuchungen dem Zustand des Patienten angepasst periodisch wiederholt werden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.
ASAT oder ALAT >5fach der Norm
Vor Beginn derNevirapin-Mepha-Behandlung:Mit der Behandlung soll erst begonnen werden, nachdem sich die ASAT/ALAT-Werte im Bereich unterhalb des 5fachen Grenzwerts stabilisiert haben.
Nach Beginn derNevirapin-Mepha-Behandlung:Nevirapin-Mephamuss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender Einzelfallentscheidung dieNevirapin-Mepha-Behandlung wieder aufgenommen werden.
Die Wiederaufnahme derNevirapin-Mepha-Behandlung sollte mit häufigeren klinischen Kontrollen und Laboruntersuchungen und einer Anfangsdosierung von 200 mg täglich (eineNevirapin-Mepha200 mg Tablette) während der ersten 14 Tage begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Therapieunterbruch»); anschliessend kann 400 mg täglich (zweiNevirapin-Mepha200 mg Tabletten oder eineNevirapinRetardtabletteeines anderen Herstellers) gegeben werden.
Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, istNevirapin-Mephaendgültig abzusetzen und darf nie wieder eingesetzt werden.
ASAT oder ALAT >2,5fach der Norm
Falls solche Werte vor oder während der Behandlung auftreten, sollten die Leberwerte im Rahmen der regelmässigen Kontrollen häufiger überprüft werden. Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf die frühen Anzeichen oder Befunde einer Leberentzündung wieAppetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht,Bilirubinurie,acholischeStühle, Vergrösserung oder Empfindlichkeit der Leber achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
Bei symptomatischer Hepatitis, diesich durch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von gamma-GT) zeigt, muss dieNevirapin-Mepha-Behandlung abgebrochen und darf nie wieder aufgenommen werden.
Wichtige Patienteninformation
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen bedeutende toxische Reaktionen aufNevirapin-Mephadarstellen und deswegen eine besonders engmaschige Überwachung während der ersten 18 Behandlungswochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend)Nevirapin-Mephaabzusetzen und unverzüglich zwecks medizinischer Abklärung (einschliesslich Leberfunktionstests) ihren behandelnden Arzt aufzusuchen.
Bei erhöhten Transaminasen und Weiterführung der Therapie ist der Patient nochmals auf das Verhalten bei Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen aufmerksam zu machen (siehe oben).
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung vonKortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle vonOsteonekroseinsbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeitenbei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sindCytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisiertemykobakterielleInfekte sowiePneumocystiscarinii-Pneumonie. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechendbehandelt werden.
Weitere Warnhinweise
Die Patienten sollten von Ärzten mit HIV-Erfahrung überwacht werden, um opportunistische Infekte oder andere Komplikationen der HIV-Infektion rechtzeitig zu erfassen. Die Langzeitwirkungen vonNevirapin-Mephasind heute noch nicht bekannt. Es konnte unterNevirapinnicht gezeigt werden, ob das Risiko der Transmission von HIV vermindert wird.
Nevirapin-Mephawird extensiv in der Lebermetabolisiert,Nevirapin-Metabolitewerden hauptsächlich durch die Nieren eliminiert.PharmakokinetischeResultate lassen zu Vorsicht bei der Verabreichung vonNevirapin-Mephabei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz(Child-Pugh-Klasse B) raten.Nevirapin-Mephasollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht verabreicht werden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche sich einer Dialyse unterziehen, sollte dieNevirapin-Mepha-Therapie mit zusätzlich 200 mgNevirapin-Mephanach jeder Dialysebehandlung ergänzt werden.PharmakokinetischeResultate deuten darauf hin, dass dadurch ein Dialyseeffekt auf dieClearancevonNevirapin-Mephaausgeglichen wird. Patienten mit einerCL creat ≥20 ml/Min. benötigen keine Anpassung derNevirapin-Mepha-Dosis (siehe «Pharmakokinetik»).
Während der Behandlung mitNevirapin-Mephawird von der Einnahme vonHypericum-Extrakten abgeraten (siehe «Kontraindikationen»). Auf weitere Interaktionen ist auchzu achten (siehe Kapitel «Interaktionen»).
Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie unddorsozervikalerFettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
Andere hormonale Verhütungsmittel alsDepo-Medroxyprogesteronacetat(DMPA) sollten von Frauen, dieNevirapin-Mephaeinnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden.
Nevirapinkann die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken (siehe «Interaktionen»). Deswegen und um das Risiko einer HIV-Übertragung zu mindern, werden mechanische Verhütungsmittel (z.B. Kondome) empfohlen. Wird eine postmenopausale Hormontherapie während der Anwendung vonNevirapin-Mephadurchgeführt, sollte deren therapeutische Wirkung überwacht werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B.Hypertriglyzeridämie,Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und erhöhte Laktatspiegel.
Warnhinweis bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Kapitel «Interaktionen» für ausführliche Angaben)
Nevirapin-Mephakann die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel verändern und andere Arzneimittel können den Plasmaspiegel vonNevirapin-Mephaverändern. Die Kombination von folgenden Arzneimitteln mitNevirapin-Mephawird nicht empfohlen:Efavirenz,Rifampicin,Ketoconazol, Johanniskraut; wenn nicht zusammen mit niedrig dosiertemRitonavirangewendet:Fosamprenavir,Saquinavir,Atazanavir.
Nevirapin-MephaTabletten enthalten 336 mg Laktose in der maximal empfohlenen Tagesdosis. Patienten mit seltenen hereditären Störungen in Bezug aufGalaktoseintoleranz, z.B.Galaktosämie, Lapp-Laktasemangeloder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Nevirapinist ein Induktor der hepatischenCytochromP450 Enzyme (CYP3A, CYP2B). Daher ist es möglich, dass die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die stark durch CYP3A oder CYP2Bmetabolisiertwerden, in einer Verminderung deren Plasmakonzentrationen resultieren kann (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn ein Patient,dermit einem durch CYP3A oder CYP2BmetabolisiertenArzneimittel eingestellt wurde, eineNevirapin-Therapie beginnt, können Dosisanpassungen nötig werden.
Die Resorption vonNevirapinwird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die einen alkalischen Puffer enthalten, nicht beeinträchtigt.
Die Mehrzahl der Angaben zu Interaktionenwerdenals prozentuale Änderungen (geometrische Mittelwerte) mit einem 95%igen Prognose-Intervall (95% PI) angegeben.

* =C min unterhalb der Nachweisgrenze des Tests.
+ Zunahme.
– Abnahme.
= Keine Auswirkung.
¹ Daten als geometrische Mittelwerte mit einem 90%igen Prognose-Intervall (90% PI).
Weitere Informationen
Inin-vitro-Studien mit humanenLebermikrosomenkonnte gezeigt werden, dass die BildunghydroxylierterNevirapin-Metaboliten in Anwesenheit vonDapson,Rifabutin,RifampicinundTrimethoprim/Sulfamethoxazolnicht beeinflusst wurde.KetoconazolundErythromycinhemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant. Klinische Studien wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Klinische Daten (584 Expositionen im ersten bzw. 1044 im zweiten/drittenTrimenongemäss dem amerikanischen AntiretroviralPregnancyRegistry vom 31. Juli 2007) bei schwangeren Frauen zeigten weder eine teratogene noch eine fötale bzw.neonataleToxizität. Es liegen jedoch keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei schwangeren Frauen vor. In reproduktionstoxikologischen Studien konnte keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden. Das Präparat sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.
Bei HIV-1-infizierten gebärenden Frauen, ist die Halbwertszeit vonNevirapinnach einer einmaligen oralen Dosis von 200 mg verlängert (60–70 Std.) und die oraleClearancevariiert stark (2,1 ± 1,5 l/Std.; gemäss dem physiologischem Stress während der Entbindung).
Ergebnisse einerPharmakokinetik-Studie bei 10 HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 5,8 Stunden (Medianwert) vor der Entbindung einmalig 100 oder 200 mgNevirapinoral erhielten, haben gezeigt, dassNevirapinplazentagängig ist und in die Muttermilch übertritt.
Da Lebertoxizität bei Frauen häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wie es bei antiretroviral vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (<50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen >250 Zellen/mm³ zu Beginn einerNevirapin-Behandlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauenübertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in denKohortenstudienebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmässig unterrepräsentiert.
Stillzeit
HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mitNevirapin-Mephabehandelt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die über alle Studien hinweg am häufigsten in Zusammenhang mit einerNevirapin-Therapie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag (siehe Genaueres unten), Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhö,Abdominalschmerzen, Myalgie und Anstieg der Leberwerte.
Die nach Markteinführung gemachten Erfahrungen haben gezeigt, dass die schwerwiegendsten Nebenwirkungen die folgenden sind: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermaleNekrolyse(TEN) und schwere Hepatitis bzw. Leberversagen und Hypersensitivitätsreaktionen (in Form von Hautauschlag zusammen mit anderen körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Schwellungen der Lymphknoten sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sichals Leberentzündung,Eosinophilie,Granulozytopenieund akutes Nierenversagen äussert).
Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haut- und Unterhautgewebe
Hautausschlag ist die wichtigste klinische Nebenwirkung vonNevirapin-Mepha. In kontrollierten klinischen Studien wurde bei 13,6% der Patienten, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden, ein auf dieNevirapin-Tabletten-Therapie zurückzuführender Hautausschlag beobachtet. In diesen klinischen Prüfungen kam es bei 24% der mitNevirapinTabletten behandelten Patienten zu einem Hautausschlag, während dies in den Kontrollgruppen nur bei 15% der Patienten der Fall war.
Starke oder lebensbedrohende Hautreaktionen traten bei 1,7% der mitNevirapinTabletten behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu wurden derartige Reaktionen nur bei 0,2% der Patienten in den Kontrollgruppen beobachtet.
Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mässig ausgeprägtemakulopapulöse,erythematöseHauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Körper, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.
Über allergische Reaktionen wie Anaphylaxie,Angioödemund Urtikaria wurde berichtet.
Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit einem Hypersensitivitätssyndrom in Form von Hautausschlag zusammen mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Arthralgien, Myalgien undLymphadenopathiesowie einer oder mehreren der folgenden Veränderungen: Blutbildveränderungen (Eosinophilie,Granulozytopenie) odervisceraleBeteiligungen (Hepatitis, Nierenfunktionsstörungen) auf. Bei Patienten, die mitNevirapinbehandelt wurden, traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermalerNekrolyse(TEN) auf. Letale Verläufe von SJS, TEN und Überempfindlichkeitsreaktionen sind bekannt geworden.
Die Mehrzahl der schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich.
In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis vonNevirapinTabletten zu 200 mg (n= 1068). Anschliessend wurden sie randomisiert und erhieltenentweder zweimal täglichNevirapinTabletten zu 200 mg oder einmal täglichNevirapinRetardtablettenzu 400 mg. Als Basistherapie erhielten alle PatientenTenofovir+Emtricitabin. Die Sicherheitsdaten umfassten alle Patiententermine bis zu dem Zeitpunkt,an dem der letzte Patient den primären Endpunkt in der 48. Woche der Studie erreicht hatte (mittlere Überwachungszeit 61 Wochen). Schwerer oder lebensbedrohender Hautausschlag der mit derNevirapin-Behandlung in Verbindung gebracht wurde, trat während derEinleitungsphase mitNevirapinTabletten bei 1,1% der Patienten und während derRandomisierungsphasebei 0,8% bzw. 0,6% der in den Gruppen mitNevirapinTabletten bzw.NevirapinRetardtablettenbehandelten Patienten auf. Ausserdem wurden in dieser Studie fünf Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms gemeldet, die alle innerhalb der ersten 30 Tage derNevirapin-Behandlung auftraten.
In Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die mindestens 18 Wochen lang zweimal täglich mitNevirapinTabletten zu 200 mg behandelt worden waren, randomisiert und erhielten entweder einmal täglichNevirapinRetardtablettenzu 400 mg (n= 295) oder weiterhinNevirapinTabletten (n= 148). In dieser Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Hautausschläge des Schweregrads 3 oder 4beobachtet.
Leber und Galle
UnterNevirapinTabletten wurden erhöhte Leberwerte (ASAT, ALAT, gamma-GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase) beobachtet, in einigen Fällen bereits in den ersten Behandlungswochen. Meistens handelt es sich um asymptomatische Anstiege des gamma-GT-Spiegels. Es wurden auch Fälle von Hepatitis (isoliert oder mit Hautausschlag und/oder zusätzlichen körperlichen Symptomen), Ikterus und etliche Fälle von schwerer oder lebensbedrohenderHepatotoxizität, inklusive einzelner Fälle von fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang, beobachtet. In einer klinischen Studie war das Risiko für hepatische Ereignisse bei Patienten, dieNevirapinTabletten 1 Jahr erhielten, circa doppelt so gross wie bei der Kontrollgruppe.
In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten therapienaive Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis vonNevirapinTabletten zu 200 mg; anschliessend wurden sie randomisiert und entweder zweimal täglich mitNevirapinTabletten zu 200 mg oder einmal täglich mitNevirapinRetardtablettenzu 400 mg behandelt. Als Basistherapie erhielten alle PatientenTenofovir+Emtricitabin. Ein Aufnahmekriterium war eine CD4-Zellzahl unter 250 Zellen/mm³ (Frauen) bzw. unter 400 Zellen/mm³ (Männer). Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen während der Einleitungsphase war 0,5%. Nach der Einleitungsphase betrug die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen mitNevirapinTabletten 2,8% und mitNevirapinRetardtabletten1,6% (mittlere Überwachungszeit 61 Wochen). Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen bei den männlichen und weiblichen Teilnehmern war vergleichbar.
Erhöhte ASAT- oder ALAT-Werte und/oderseropositiveHepatitis-B und/oder -C waren mit einem erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Wirkungen verbunden (sowohl für Patienten unterNevirapinTabletten wie auch für solche unter Placebo). Das Risiko für hepatische Ereignisse war nach einem Jahr Behandlung mitNevirapinTabletten weniger als 2% bei Hepatitis-B und/oder -C negativen Patienten. In den ersten 18 Behandlungswochen wird eine intensive und danach eine regelmässige Kontrolle der Leberwerte dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Anstieg der Leberenzymwerte: siehe genaue Anweisungen unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
In seltenen Fällen wurde über Syndrome des Leber- und/oder Nierenversagens, Anämie,Neutropenienoder Arthralgien berichtet. In Einzelfällen wurden Agranulozytosen beobachtet.
Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie unddorsozervikalerFettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
Die Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥10%), häufig (<10%–≥1%), gelegentlich (<1%–≥0,1%), selten (<0,1%–≥0,01%).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig:Granulozytopenie.
Gelegentlich:Anämie.
Störungen des Immunsystems
Häufig:Überempfindlichkeit.
Gelegentlich:anaphylaktische Reaktion.
Selten:Arzneimittelausschlag mitEosinophilieund systemischen Symptomen.
Störungen des Nervensystems
Häufig:Kopfschmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig:Übelkeit, Erbrechen,Abdominalschmerzen, Diarrhö.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig:Hepatitis (einschliesslich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen).
Gelegentlich:Gelbsucht.
Selten:fulminante Hepatitis (möglicherweise mit tödlichem Ausgang).
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:Hautausschlag (12,51%).
Gelegentlich:Urtikaria,Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermaleNekrolyse(möglicherweise mit tödlichem Ausgang).
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich:Arthralgie, Myalgie.
Allgemeine Störungen
Häufig:Müdigkeit, Fieber.
Untersuchungen
Häufig:Anstieg der Leberwerte (Alaninaminotransferase;Aspartataminotransferase; Gamma-Glutamyltransferase).
Gelegentlich:erhöhter Blutdruck, verminderte Phosphorwerte im Blut.
Die folgenden Ereignisse wurden unter der Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beobachtet:Hypertriglyceridämie,Thrombozytopenie, Pankreatitis und periphere Neuropathie. Die Kausalität mit einerNevirapin-Therapie ist nicht gesichert.
Fälle vonOsteonekrosewurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeitdes Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Für eineNevirapin-Mepha-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es sind Fälle von Überdosierungen von 800–6000 mg/Tag bis zu 15 Tagen mitNevirapinTabletten bekannt geworden. Es wurden Ödem, Erythemanodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Lungeninfiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsabnahme beobachtet. Alle Symptome verschwanden nach AbsetzenvonNevirapin.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG01
Nevirapinist ein «nichtnukleosidischerReverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1.Nevirapinbindet direkt an die ReverseTranskriptase(RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzymsund blockiert die RNA und DNA-abhängigenPolymerase-Aktivitäten.Nevirapintritt nicht mit RNS-Matrizen oderNukleosidtriphosphatenin Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase undeukaryoteDNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durchNevirapinnicht gehemmt.
In klinischen Studien wurdeNevirapinmit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer allgemeinen Erhöhung desQuotientsGesamtcholesterin/HDL-Cholesterin in Verbindunggebracht, welcher in der Gesamtbevölkerung mit einem niedrigeren Herzkreislaufrisiko assoziiert wird. Mangels spezifischer Studien mitNevirapinzur Veränderung deskardiovaskulären Risikos bei HIV-infizierten Patienten ist die klinische Auswirkung dieserBefunde unbekannt. Die Auswahl des antiretroviralen Arzneimittels muss in erster Linie durch die antivirale Wirksamkeit geleitet werden.
In vitro-Empfindlichkeit
Die antiviralein vitroAktivität vonNevirapinwurde in verschiedenen Zelllinien gemessen, soin peripherenmononukleärenZellen des Blutes, in aus Monozyten abstammenden Makrophagen und inlymphoblastoidenZelllinien. In neueren Studien mit menschlichen Lymphozyten aus Nabelschnurblut und embryonalen Nierenzellen bewegten sich die 50%-Hemmkonzentrationen (EC 50 ) von 14–302 nMgegen labortechnische und klinische Isolate von HIV-1.Nevirapinzeigtein vitroeine antivirale Aktivität gegen HIV-1-Isolate der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H und zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF)CRF01–AE, CRF02–AG und CRF12–BF (mittlerer EC 50 -Wert von 63nM).Nevirapinhattein vitrokeine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O und HIV-2.
Nevirapinin Kombination mitEfavirenzzeigtein vitroeine starke antagonistische Anti-HIV-1-Aktivität und wirkte additiv bis antagonistisch mit demProteaseinhibitorRitonaviroder dem FusionsinhibitorEnfuvirtide.Nevirapinzeigte additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit denProteaseinhibitorenAmprenavir,Atazanavir,Indinavir,Lopinavir,Nelfinavir,SaquinavirundTipranavir, den NRTIAbacavir,Didanosin,Emtricitabin,Lamivudin,Stavudin,TenofovirundZidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivität vonNevirapinwurdein vitrodurch das Anti-HBV-MedikamentAdefovirund das Anti-HCV-MittelRibavirinantagonisiert.
Resistenz
HIV-Isolate mit 100–250fach verringerter Empfindlichkeit gegenüberNevirapinlassen sichin vitroentwickeln. Genotypische Analysen haben, abhängig des Virusstammes und der verwendeten Zelllinie, Mutationenim HIV-1 Reverse-Transkriptase-Gen in den Positionen Y181C und/oder V106A aufgezeigt. Die Zeit bis zum Auftreten vonNevirapin-Resistenzenin vitrowar, durch die Anwendung vonNevirapinin Kombination mit mehreren anderen NNRTIs, nicht beeinflusst. Bei Patienten verändern sich während eines Zeitraumes von einer Woche bis zu 12 Wochen die HIV-Isolate unter Behandlung mitNevirapinbzw.NevirapinundZidovudinbezüglich sowohl des Phänotyps als auch des Genotyps. Nach einer WocheNevirapin-Tabletten-Monotherapie hatten die Isolate von 3 der 3 Patienten eine vermindertein vitroEmpfindlichkeit aufNevirapin. Bei einigen Patientenwurdeschon 2 Wochen nach Therapiebeginn eine oder mehrere der Reverse-Transkriptase-Mutationen an den Aminosäuren-Positionen 103,106, 108, 181, 188 und 190 beobachtet. BeiNevirapin-Monotherapie – unabhängig von der Dosierung – wiesen alle HIV-Isolate nach maximal 8 Behandlungswochen eine mehr als 100fache Abschwächung derin vitroNevirapin-Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert auf. Zudem zeigten diese eine oder mehrere derNevirapin-assoziierten Reverse-Transkriptase-Resistenzmutationen (80% hatten Isolate mit einer 181 Mutation).
Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n= 71), welcheNevirapineinmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mitLamivudinundStavudinüber 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
Die genotypische Analyse wurde an Isolaten von 86 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt, die dieVERxVEStudie (1100.1486) wegen eines virologischen Versagens (Rebound, partielle Response) oder eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen hatten oder während der Studie eine vorübergehende Erhöhung der Viruslast aufwiesen. Bei Auswertung dieser Proben von Patienten, die mitNevirapinTabletten zweimal täglich oderNevirapinRetardtabletteneinmal täglich in Kombination mitTenofovirundEmtricitabinbehandelt wurden, zeigte sich, dass Isolate von 50 Patienten Resistenzmutationen enthielten, die bei einemNevirapin-basierten Therapieschema zu erwarten sind. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegenEfavirenzund 39 eine Resistenz gegenEtravirin(wobei die Resistenzmutation Y181C am häufigsten auftrat). Es gab keine Unterschiede aufgrund der eingenommenen Zubereitung (Tabletten zweimal täglich oderRetardtabletteneinmal täglich).
Zwei neue Substitutionen wurden an Codons beobachtet, die zuvor mit der Resistenz gegenNevirapinassoziiert waren: ein Patient mit Y181I-Substitution in der GruppeNevirapinRetardtablettenund ein Patient mit Y188N-Substitution in der Gruppe mitNevirapinTabletten; die Resistenz gegenNevirapinwurde phänotypisch bestätigt.
Kreuzresistenz
In vitroist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind, zu beobachten. Das Datenmaterial zu Kreuzresistenzen zwischen dem NNRTINevirapinundNukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmernist sehr begrenzt. Bei vier Patienten behieltenZidovudin-resistente Isolate beiin-vitro-Untersuchung Empfindlichkeit gegenNevirapin, bei sechs Patienten erwiesen sichNevirapin-resistente Isolate als empfindlich gegenüberZidovudinundDidanosin. Eine Kreuzresistenz zwischenNevirapinund HIV-Protease-Hemmernist unwahrscheinlich, da unterschiedliche Enzyme betroffen sind.
Kreuzresistenz zwischen den derzeit zugelassenen NNRTIs ist eindeutig vorhanden. Einige Daten zur genotypischen Resistenz deuten darauf hin, dass bei den meisten Patienten, die gegen ein NNRTI resistent sind, die betreffenden Virusstämme Kreuzresistenzen zu andern NNRTIs aufweisen. Die sequenzielle Verabreichung von NNRTIs wird gemäss den derzeit vorhandenen Daten nicht empfohlen.
Nevirapindarf weder als alleinigeSubstanzzur Behandlung von HIV noch als einzige Substanz einer fehlgeschlagenen Therapie beigefügt werden. Wie mit allen anderen NNRTIs treten bei einerNevirapin-Mepha-Monotherapie schnell resistente Viren auf. Bei der Wahl eines neuen antiretroviralen Mittels für die Kombinationstherapie mitNevirapin-Mephasollte die Möglichkeit von Kreuzresistenzen in Betracht gezogen werden. Beim Abbruch einer antiretroviralenNevirapin-Mephaenthaltenden Kombinationstherapie, sollte die lange Halbwertszeit vonNevirapinberücksichtigt werden. Werden gleichzeitig verabreichte antiretrovirale Mittel mit kürzerer Halbwertszeit ebenfalls abgesetzt, so können tiefe Plasmakonzentrationen vonNevirapinwährend Wochen oder noch länger anhalten und daraufhin können sich Virus-Resistenzen entwickeln.

Pharmakokinetik

Absorption
Nevirapinwird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene gut resorbiert (>90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ±SD) und nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalenNevirapin-Konzentrationen im Plasma von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer 200 mg-Dosis erreicht. Die maximalenNevirapin-Konzentrationen scheinen nach Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Bei Gabe von 400 mgNevirapinpro Tag (n= 242) wurden unterSteadystate-Bedingungen stabile minimaleNevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.
Einfluss der Nahrung und von Antazida auf die Absorption
Bei Verabreichung vonNevirapin(200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer), entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend) oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass derNevirapin-Resorption (AUC) bei verlängertert max mit dem unterNüchternbedingungenvergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n= 6) wurde dieSteadystate-Konzentration (AUC) vonNevirapindurch gleichzeitige Gabe vonDidanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen Puffer, nicht signifikant verändert.Nevirapinkann mit und ohne Nahrung, Antazidum oderDidanosinddIverabreicht werden.
Distribution
Nevirapinist lipophil und liegt bei physiologischem pH hauptsächlich in nichtionisierter Form vor. Nach der intravenösen Verabreichung an gesunde Erwachsene betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V dss ) vonNevirapin1,21 ± 0,09 l/kg. Dies deutet auf eine umfangreiche Gewebeverteilung vonNevirapinbeim Menschen hin.Nevirapinpassiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden. DieNevirapin-Konzentration in humanem Liquorcerebrospinalis(n= 6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.
Metabolismus
In-vivo-Studien bei Menschen undin-vitro-Studien mit humanenLebermikrosomenhaben gezeigt, dassNevirapinvorwiegend über das Cytochrom-P450-System (CYP3A>CYP2B6) in der Leberverstoffwechseltwird (oxidativeMetabolisierung). Dabei entstehen mehrerehydroxylierteMetaboliten. Diese werden weiterglucuronidiert.
Elimination
Nach einmaliger Verabreichung von 50 mg 14 C-Nevirapin wurden ungefähr 91,4 ± 10,5% der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1%, in den Faeces 10,1 ± 1,5%) alsGlucuronidkonjugate. Die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz spielt nur eine untergeordnete Rolle (<3%).
Nevirapininduziert CYP3A. Diese Autoinduktion führt auch zu einerAbnahme der terminalen Halbwertszeit vonNevirapinim Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach Mehrfachverabreichung (200 bis 400 mg/Tag).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten:DieNevirapin-Pharmakokinetikbei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht altersabhängig zu sein (Bereich 18–68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei Patienten über 55 Jahre.
Kinder:Bei Kindern wirdNevirapinschnellerverstoffwechseltals bei Erwachsenen.
Geschlecht:Im Rahmen der multinationalen 2NN-Studie wurde einepharmakokinetischeSubstudie an 1077 Patienten durchgeführt, die 391 Frauen einschloss. Weibliche Patientinnen zeigten eine gegenüber männlichen Patienten um 13,8% tiefereClearancevonNevirapin. Dieser Unterschied ist jedoch klinisch nicht relevant. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) dieClearancevonNevirapinbeeinflussen, kann der Geschlechtsunterschied nicht mit der Körpergrösse erklärt werden.
Niereninsuffizienz:DiePharmakokinetikder Einzeldosen vonNevirapinwurde bei 23 Patienten mit leichter (50 ≤CL creat <80 ml/Min.), mässiger (30 ≤CL creat <50 ml/Min.) oder schwerer (CL creat <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL creat >80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante Veränderung derPharmakokinetikvonNevirapin. Hingegen wiesen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der AUC vonNevirapinwährend einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung vonNevirapinhydroxy-Metaboliten im Plasmawurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass eineNevirapin-Mepha-Therapie mit einer zusätzlichen DosisNevirapin-Mephavon 200 mg nach jeder Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf dieClearancedesNevirapin-Mephaverhilft.Patienten mit einerCL creat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung derNevirapin-Mepha-Dosis.
Leberinsuffizienz:EineSteady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n= 17; Ishak-Score 1–2), mittelschwerer (n= 20; Ishak-Score3–4) oder schwerer (n= 9; Ishak-Score 5–6, Child-PughA bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar)Leberfibroseals Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor derpharmakokinetischenBlutentnahme eine antivirale Therapie mit 200 mgNevirapin2× täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie erwiesen sich diepharmakokinetischenEigenschaften bei Mehrfachdosierung vonNevirapinund die fünf oxidativenMetaboliteals unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mitLeberfibroseeineNevirapin-Talkonzentration von über 9000ng/ml (2faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungensollten sorgfältig betreffend Auftreten von medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.
In einerpharmakokinetischenEinzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-PughA, n= 6; Child-PughB, n= 4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mitAscitesein signifikanter Anstieg der AUC vonNevirapinbeobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion undAscitesein erhöhtes Risiko haben,Nevirapinim systemischen Kreislauf zu akkumulieren. DaNevirapinseinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien wurde kutane undlymphopoietischeToxizität in 2 Spezies (Ratte und Hund) gefunden. In der Ratte ergaben sich Hinweise, dass die beobachteten Hautschädenund damit möglicherweise ebenfalls die klinisch nicht seltenen, zum Teil schwer verlaufenden Haut- und Leberreaktionen auf eine Bildung vonAdduktenin den Zielorganen der Toxizität mitNevirapinmetabolitenund damit einer Induktion vonimmunotoxischenReaktionen zurückgeführt werden können (Idiosynkrasie). Weiterführende präklinische Untersuchungen liegen indessen nicht vor. Eine genaue Einhaltung der im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten risikomindernden Massnahmen ist deshalb unerlässlich und der potentielle Nutzen einerNevirapin-Anwendung mitdendort erwähnten Risiken abzuwägen.
InKarzinogenitätsstudienerhöhteNevirapindie Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten (bei Dosen bis zu 35 mg/kg/Tag) und Mäusen (bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag). Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion vonNevirapinund nicht auf einengenotoxischenWirkungsmechanismus zurückzuführen.
InMutagenitätsuntersuchungenzeigteNevirapinkeine Anzeichen vonmutageneroderklastogenerWirkung in einer Reihe vonin vitro- undin vivo-Untersuchungen.
In Fertilitätsstudien war die Fertilität (Hodenschädigung) reduziert. Reversibilität wurde vermutet, aber nicht gezeigt. Die klinische Relevanz ist unklar.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten bei Dosen, die eine systemische Exposition (basierend auf den AUC-Werten) liefern, die ungefähr der empfohlenen klinischenNevirapin-Mepha-Dosis entspricht, eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.
Bei Anwendung von 50% höheren Dosen als die human therapeutischen, wurde eine Verminderung des Geburtsgewichts der Föten beobachtet. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten (25 mg/kg oral) und Kaninchen (100 mg/kg oral) durchgeführt wurden, konnte keine teratogene Wirkung nachgewiesenwerden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

60928 (Swissmedic).

Packungen

Nevirapin-Mepha200 mg:Packungen à 14, 56 und 60 Tabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

MephaPharmaAG, Basel.

Stand der Information

September 2011.