Composition

Principe actif:Nevirapinum.
Excipients:Excip. pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient: Nevirapinum (anhydre) 200 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Nevirapin-Mepha est indiqué, en association avec au moins deux médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents à partir de 16 ans infectés par le VIH-1 lorsque d’autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.
Sur la base dedonnées d’études contrôlées et non contrôlées, au cours desquelles des cas d’hépatotoxicité sévère et ayant menacé le pronostic vital ont été observés, un traitement par Nevirapin-Mepha ne devrait pas être initié chez les femmes avec un taux de CD4 >250 cellules/mm³ ou chez les hommes avec un taux de CD4 >400 cellules/mm³ ou uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Posologie/Mode d’emploi

Nevirapin-Mepha devrait être administré uniquement sous surveillance d’un spécialiste expérimenté dans les traitements antiviraux.
Les 18 premières semaines d’un traitement par la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire afin de déceler à temps l’éventuelle survenue deréactions hépatiques et cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les moments optimaux pour effectuer ces contrôles n’ont pas été établis. Certains experts recommandent plus d’un examen clinique par mois (p. ex. après 2, 4, 6, 8, 12 semaines) eten particulier une détermination des valeurs de la fonction hépatique avant le début du traitement ainsi que peu avant et deux semaines après augmentation des doses de névirapine. Après les 18 premières semaines, des contrôles réguliers devront encore avoir lieu, mais dans tous les cas si un patient développe des signes ou symptômes qui suggèrent une hépatite et/ou une hypersensibilité. En cas d’augmentation des enzymes hépatiques: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». La plus faibleposologie des 14 premiers jours (phase initiale) peut réduire la survenue d’une éruption cutanée et doit être strictement respectée.
Adultes et adolescents à partir de 16 ans
Dans une phase dite initiale de 14 jours, la dose est de 200 mg (1 comprimé) parjour. Ensuite, la dose est de 1 comprimé à 200 mg deux fois par jour.
Patients actuellement traités par une dose bi-journalière de Nevirapin-Mepha comprimés
Les patients ayant déjà reçu Nevirapin-Mepha comprimés 200 mg deux fois par jour en association àd’autres agents antirétroviraux et ayant atteint une suppression virologique soutenue sous ce schéma thérapeutique peuvent passer à Nevirapin-Mepha comprimés à libération prolongée 400 mg d’un autre fabricant, une fois par jour, en association à d’autresagents antirétroviraux. Dans ce cas, il n’est pas nécessaire d’instaurer une phase d’initiation avec Nevirapin-Mepha comprimés 200 mg.
Nevirapin-Mepha comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Nevirapin-Mepha est administré en association avec aumoins 2 autres agents antirétroviraux, avec lesquels le patient n’a, jusqu’alors, pas encore été traité. Veuillez consulter pour cela l’information professionnelle de chacun de ces autres agents antirétroviraux.
Nevirapin-Mepha peut être pris avec ou sansnourriture.
Il convient de convaincre les patients de la nécessité de prendre Nevirapin-Mepha quotidiennement, conformément à ce qui a été prescrit. Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante, mais prendre la dose suivantedès que possible. Afin d’éviter l’émergence de souches virales résistantes, Nevirapin-Mepha doit toujours être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux avec lesquels le patient n’a jusqu’alors pas été traité. Pour d’autres recommandations concernant le traitement en association, voir sous «Interactions».
Remarques particulières
En cas de survenue d’une éruption cutanée grave et/ou d’une hépatite manifeste ou de symptômes cutanés et/ou hépatiques légers, associés à des symptômes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, myalgies, arthralgies, œdèmes ou sensation de malaise général, la Nevirapin-Mepha doit être arrêté définitivement. Lors de symptômes cutanés légers survenant pendant la phase initiale de 14 jours, avec des doses faibles de 200 mg/jour, la dose ne peut être augmentée qu’après la guérison de ces symptômes. L’apparition isolée d’une éruption cutanée doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le schéma posologique de 200mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. À ce moment, un schéma thérapeutique antirétroviral de substitution sans Nevirapin-Mepha doit être recherché.
Interruption du traitement
Si pour une raison quelconque, le traitement par Nevirapin-Mepha a été interrompu pendant plus de 7 jours, il faut à nouveau le réinstaurer avec une phase initiale à faible dosage de 14 jours avec Nevirapin-Mepha comprimés 200 mg avant de pouvoir augmenter la posologie à la dose d’entretien de 400 mg/jour.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants:L’efficacité et la tolérance de Nevirapin-Mepha n’ont pas été étudiées chez l’enfant.

Contre-indications

Nevirapin-Mepha est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs d’hypersensibilité à l’un des composants de ce médicament.
Nevirapin-Mepha ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d’hypersensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine. Voir «Mises en garde et précautions»et «Effets indésirables» pour une définition plus précise.
Patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Nevirapin-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que ces valeurs se soient stabilisées à des taux inférieurs à 5 fois la valeur maximale normale.
Nevirapin-Mepha ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors d’un précédent traitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale, et chez lesquels des valeurs fonctionnelles hépatiques anormales sont réapparues très rapidement lors de la ré-administration de névirapine (voir également «Mises en garde et précautions»).
Sur la base des données pharmacocinétiques disponibles, l’administration concomitante de rifampicine et de Nevirapin-Mepha n’estpas recommandée (voir «Interactions»).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être prises en même temps que Nevirapin-Mepha du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir «Interactions»).
En cas d’intolérance héréditaire rare incompatible avec un constituant, l’utilisation du médicament est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Informations générales visant à réduire les risques
Les 18 premières semaines d’un traitement par la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire afin de déceler à temps l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital (y compris un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse toxique épidermique) et d’hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d’apparition de tels évènements estplus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalles réguliers.
Les femmes et les patients n’ayant passubi de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (>250/mm³ pour les femmes adultes et >400/mm³ pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant subi un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d’ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c’est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru de survenue d’effets indésirables hépatiques au début de la thérapie par Nevirapin-Mepha.
En particulier les femmes avec des valeurs de CD4 >250 cellules/mm³, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu’à 12 fois dans les études cliniques) d’effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l’arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d’évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4 >400 cellules/mm³ par rapport à ceux ayant un taux de CD4 <400 cellules/mm³ (6,3% vs. jusqu’à 1,2% chez les hommes avec un taux de CD4 <400 cellules/mm³). Les patients présentant des signes oudes symptômes d’hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d’hypersensibilité, doivent arrêter de prendre Nevirapin-Mepha et doivent immédiatement subir un examen médical. Le traitement par Nevirapin-Mepha ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibilité.
Par ailleurs, la posologie doit être strictement respectée, en particulier le plus faible dosage au cours de la période initiale de 14 jours (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
Réactions cutanées et d’hypersensibilité
Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont survenues principalement au cours des 6 premières semaines de traitement par Nevirapin-Mepha. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement. En particulier, l’éventuelle survenue d’une éruption cutanée isolée doit être étroitement surveillée.
L’administration de Nevirapin-Mepha doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d’une éruption cutanée sévère ou d’une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique. Nevirapin-Mepha doit également être interrompu définitivement chez tout patient présentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie ou myalgie, lymphadénopathie, ainsique d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées ou hépatiques liées à la prise de Nevirapin-Mepha.
Lors d’une étude clinique, l’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par Nevirapin-Mepha comprimés 200 mg) a été accompagnée de réactions cutanées dont l’incidence et la sévérité étaient augmentées.Ainsi, l’administration de prednisone ou d’autres glucocorticoïdes dans le but d’éviter l’apparition d’éruptions cutanées liées à Nevirapin-Mepha n’est pas recommandée. En cas de survenue d’une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 joursavec Nevirapin-Mepha comprimés, la dose journalière de Nevirapin-Mepha ne doit être augmentée qu’après guérison complète de l’éruption cutanée. En cas d’interruption du traitement: voir «Posologie/Mode d’emploi».
Chez les patients qui présentent une éruption cutanée susceptible d’être liée au traitement par Nevirapin-Mepha, les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées. Dans le cas d’une augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT >5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Nevirapin-Mepha doit être définitivement arrêté. L’utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.
Ceci est également valable en cas de délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non respect des instructions posologiques de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent unrisque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans Nevirapin-Mepha).
Information importante destinée aux patients
Les patients doivent être rendus attentifs au fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactionstoxiques de Nevirapin-Mepha et qu’elles peuvent survenir particulièrement au cours les 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.
Les patients présentant une résistance génotypique ou phénotypique à la névirapine ne doivent pas recevoir un traitement par Nevirapin-Mepha.
Les patients doivent être informés que si une éruption cutanée survient au cours de la phase initiale de 2 semaines, la posologie ne peut être augmentée et passer à deux fois par jour qu’après guérison totale de l’éruption cutanée.
Le schéma posologique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. À ce moment, un schéma thérapeutiquede substitution antirétroviral sans Nevirapin-Mepha doit être recherché.
Tout patient atteint d’une éruption cutanée sévère ou d’une éruption cutanée s’accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin.
Chez ces patients, le traitement par Nevirapin-Mepha ne doit pas être réadministré.
Répercussions sur le foie
Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Nevirapin-Mepha sont une période critiquequi nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement.
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l’initiation du traitement par Nevirapin-Mepha pour les patients n’ayant pas subi de prétraitement ainsi qu’un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d’ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l’accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.
Au cours d’une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm³ avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm³ (11% vs 0,9%).
De même, les hommes avec des taux de CD4 >400 cellules/mm³ avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm³ (6,3% vs 1,2% chez les hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm³).
Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et qui ont reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).
Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
Des taux d’ASAT ou d’ALAT élevés (>2,5× la valeur maximale normale) et/ou une infection par l’hépatite B ou C préexistante avant l’instauration d’un traitement antirétroviral contenant de la névirapine sont généralement associés à un risque plus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques.
Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec la névirapine, dont quelques-unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne constituent pas nécessairement une contre-indication pour Nevirapin-Mepha. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne constituent pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
Avantle début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l’étatdu patientet répétée périodiquement, et dans tous les cas sile patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.
ASAT ou ALAT >5 fois la normale
Avant le traitement par Nevirapin-Mepha:le traitement ne doit être instauré qu’une fois les valeurs d’ASAT/ALAT stabiliséesau-dessous de 5 fois la valeur normale.
Au cours du traitement par Nevirapin-Mepha:le traitement par Nevirapin-Mepha doit être immédiatement interrompu si les valeurs d’ASAT ou d’ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. En cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l’absence de signes cliniques ou de symptômes d’hépatite, et d’autres signes suggérant une atteinte des organes, la reprise du traitement par Nevirapin-Mepha peut être envisagée, au cas par cas.
Lareprise du traitement par Nevirapin-Mepha doit être surveillée par des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et commencée à la posologie initiale de 200 mg par jour (un comprimé de Nevirapin-Mepha comprimés) pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d’emploi, Interruption du traitement»); puis, une dose de 400 mg par jour (deux comprimés de Nevirapin-Mepha 200 mg comprimés ou un comprimé de névirapine à libération prolongée d’un autre fabricant) peut être administrée.
Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, Nevirapin-Mepha doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.
ASAT ou ALAT >2,5 fois la normale
Dans le cas où de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d’une hépatite tels que manque d’appétit, nausées,ictère, bilirubinurie, selles acholiques, augmentation ou sensibilité hépatique. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.
En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d’anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l’exception des gamma-GT), Nevirapin-Mepha doit être définitivement arrêté et nejamais être ré-administré.
Information importante destinée aux patients
Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Nevirapin-Mepha et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés que si des symptômes évocateurs d’une hépatite apparaissent (tels qu’une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie), ils doivent arrêter Nevirapin-Mepha et immédiatement consulter leur médecin pour des examens complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique).
En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, il est ànouveau nécessaire d’informer le patient sur la conduite à tenir lors de l’apparition de réactions cutanées ou d’hypersensibilité (voir ci-dessus).
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes,la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé); cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez lespatients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies àPneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré, si nécessaire.
Autres mises en garde
Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d’autres complications de l’infection au VIH. Les effets à long terme de Nevirapin-Mepha ne sont pas encore connus à ce jour. Il n’a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est diminué sous névirapine.
Nevirapin-Mepha est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l’administration de Nevirapin-Mepha chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Nevirapin-Mepha ne doit pas être administré chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale nécessitant unedialyse, le traitement par Nevirapin-Mepha doit être complété par 200 mg de Nevirapin-Mepha comprimés après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que les effets de la dialyse sur la clairance de Nevirapin-Mepha sont ainsi compensés. Les patients avec une CL creat ≥20 ml/min. ne nécessitent pas d’adaptation des doses de Nevirapin-Mepha (voir «Pharmacocinétique»).
L’administration d’extraits de millepertuis est déconseillée pendant le traitement par Nevirapin-Mepha (voir «Contre-indications»). Il faut également prendre en considération d’autres interactions (voir «Interactions»).
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
L’utilisation de toute autre méthode hormonale que l’acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Nevirapin-Mepha en tant que moyen unique de contraception.
La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (p. ex. préservatif masculin). Si un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Nevirapin-Mepha.
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.
Mise en garde en cas d’administration concomitante d’autres médicaments (voir chapitre «Interactions» pour des informations détaillées)
Nevirapin-Mepha peut modifier les taux plasmatiques d’autres médicaments et d’autres médicaments peuvent modifier le taux de Nevirapin-Mepha. L’association de Nevirapin-Mepha n’est pas recommandée avec les médicaments suivants: éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, millepertuis; lorsque non co-administré avec le ritonavir: fosamprénavir, saquinavir, atazanavir. Un comprimé de Nevirapin-Mepha contient 336 mg de lactose à la dose journalière maximale recommandée.
Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

La névirapine est un inducteur des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A, CYP2B). Il est ainsi possible qu’une co-administration avec d’autres médicaments fortement métabolisés par les CYP3A ou CYP2B induise une diminution de leurs concentrations plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la dose peut êtrenécessaire lorsqu’un patient déjà traité par des médicaments métabolisés par les CYP3A ou CYP2B initie un traitement avec la névirapine.
La résorption de la névirapine n’est pas modifiée par la prise de nourriture, les antacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin.
La plupart des données d’interaction sont indiquées en pourcentage de changement (moyennes géométriques) avec un intervalle de confiance de 95% (95% IC).

* C min en dessous du seuil de détection de l’étude.
+ Augmenté.
–Diminué.
= Pas d’effet.
¹ Données correspondant aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC).
Autres informations
Des étudesin vitromenées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n’est pas affectée par la présence de la dapsone, rifabutine, rifampicine et du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l’érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites. Aucune étude clinique n’a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Des données cliniques chez des femmes enceintes (584 et 1044 expositions au cours du premier et du deuxième/troisième trimestre d’après le US-Antiretroviral Pregnancy Registry du 31 juillet 2007) n’ont montré ni effet tératogène ni toxicité fœtale ou néonatale. Cependant, aucune étude contrôlée suffisante n’est disponible dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction. Le médicament doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse.
Chez des femmes infectées par le VIH-1 en cours d’accouchement, la demi-vie de la névirapine après administration unique d’une dose orale de 200 mg était prolongée (60–70h) et la clairance orale varie de manièreimportante (2,1 ± 1,5 l/h selon le stress physiologique au cours de l’accouchement).
Les résultats d’une étude pharmacocinétique menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de névirapine, 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l’enfant montrent que la névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Lors de la décision thérapeutique, il doit être tenu compte du fait que la toxicité hépatique survient plus souvent chez les femmes (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes ayant subi un prétraitement antirétroviral, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4+ >250 cellules/mm³ au début du traitement par la névirapine, s’applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient quantitativement sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter un risque de transmission postnatale du virus et d’interrompre l’allaitement en cas d’instauration d’un traitement par Nevirapin-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude particulière sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.
Les patients doivent cependant être informés que des effets indésirables tels que la fatigue peuvent survenir pendant le traitement avec Nevirapin-Mepha. La prudence est donc recommandée en ce qui concerne la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Si la fatigue survient, des activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines doivent être évitées.

Effets indésirables

Au coursdes essais cliniques, les effets indésirables les plus souvent décrits et imputés au traitement par la névirapine ont été des cas d’éruption cutanée (voir ci-dessous), de nausées, de fatigue, de fièvre, de céphalées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, de myalgies et d’élévation des paramètres hépatiques.
L’expérience acquise depuis la mise sur le marché montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, lescas graves d’hépatite/insuffisance hépatique et les réactions d’hypersensibilité (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et insuffisance rénale aiguë).
Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire (voir également «Mises en garde et précautions»).
Peau ettissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de Nevirapin-Mepha sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6% des patients ayant reçu Nevirapin-Mepha comprimés en association à d’autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24% des patients traités par névirapine en comprimés contre 15% de ceux des groupes témoins.
Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7% des patients traités par névirapine en comprimés et 0,2% de ceux des groupes témoins.
Les éruptions cutanées sont habituellement d’intensité légère à modérée et à type d’éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s’accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres.
Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angio-œdème et urticaire ont été rapportées.
Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d’hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu’une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d’hypersensibilité fatals ont été rapportés.
La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.
Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n’ayant jamais auparavant été sous traitement antirétroviral(naïfs d’ARV) ont reçu une posologie initiale de névirapine en comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n= 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit névirapine en comprimés 200 mg deux fois par jour, soit névirapine en comprimésà libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Les données sur la sécurité du traitement ont pris en compte toutes les visites des patients jusqu’au jour où le dernier patient a atteint le critère d’évaluation primaire, au cours de la 48 e semaine de l’étude (durée d’observation moyenne: 61 semaines). Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par la névirapine est survenue chez 1,1% des patients pendant la phase d’initiation par névirapine en comprimés, et chez 0,8% et 0,6% des patients traités par névirapine en comprimés et névirapine en comprimés à libération prolongée, respectivement, pendant la phase de randomisation.Par ailleurs, cinq cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude, survenus dans les 30 premiers jours du traitement par la névirapine.
Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par névirapine en comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour soit recevoir névirapine en comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour (n= 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par névirapine en comprimés(n= 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée degrade3 ou 4 n’a été observée dans aucun des groupes.
Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec névirapine en comprimés sont des augmentations des paramètreshépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dans certains cas dès la première semaine de traitement. Il s’agit dans la plupart des cas d’élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d’hépatite (isolée ou en association avec des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d’ictère et des cas d’hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d’une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était environ le double pour les patients traités par névirapine en comprimés pendant un an que pour le groupe témoin.
Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une posologieinitiale de névirapine en comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d’être randomisés pour recevoir soit névirapine en comprimés 200 mg deux fois par jour, soit névirapine en comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tousles patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d’inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm³ (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm³ (hommes). L’incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5% au cours de la phase d’initiation. Après la phase d’initiation, l’incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,8% chez les patients sous névirapine en comprimés, et de 1,6% sous névirapine en comprimés à libération prolongée (durée d’observation moyenne: 61 semaines). L’incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.
Les valeurs élevées d’ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d’effets indésirables hépatiques (patients traités par névirapine en comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique étaitde moins de 2% chez les patients séronégatifs pour l’hépatite B et/ou C après un an de traitement par névirapine en comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est vivement conseillée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
En cas d’augmentationdes paramètre hépatiques: voir les recommandations précises dans «Mises en garde et précautions».
De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d’anémie, de neutropénie ou d’arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d’agranulocytose ont été observés.
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte dutissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥10%), fréquent (<10%–≥1%), occasionnel (<1%–≥0,1%), rare (<0,1%–≥0,01%).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent:granulocytopénie.
Occasionnel:anémie.
Troubles du système immunitaire
Fréquent:hypersensibilité.
Occasionnel:réaction anaphylactique.
Rare:éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques.
Troubles du système nerveux
Fréquent:céphalées.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent:nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent:hépatite (y compris atteintes hépatiques sévères et menaçant le pronostic vital).
Occasionnel:ictère.
Rare:hépatite fulminante (avec issue fatale possible).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent:éruption cutanée (12,51%).
Occasionnel:urticaire, angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnel:arthralgie, myalgie.
Troubles généraux
Fréquent:fatigue, fièvre.
Investigations
Fréquent:élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).
Occasionnel:élévation de la tension artérielle, diminution du taux de phosphore dans le sang.
Les événements suivants ont été observés lors de l’association avec d’autres agents antirétroviraux: hypertriglycéridémie, thrombocytopénie, pancréatite et neuropathie périphérique. La causalité avec le traitement par la névirapine est inconnue.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Il n’existe aucun antidote connu de Nevirapin-Mepha en cas de surdosage de Nevirapin-Mepha. Des cas de surdosage des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu’à 15 joursont été rapportés avec névirapine en comprimés. Ils se sontmanifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous les symptômes ont régressé à l’arrêt du traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AG01
La névirapine est un «inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse» (INNTI) du VIH-1. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse (TI) au niveau du site catalytique de l’enzyme et bloque les activités des polymérases ARN et ADN-dépendantes. La névirapine n’entre pas en compétition avec la matrice génétique d’ARN ou les nucléosides triphosphates (aucune inhibition compétitive). La névirapine n’inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humainesα,β,γouδ).
Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du cholestérol HDL et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL, associé à une réduction du risque cardio-vasculaire dans la population générale. Cependant, en l’absence d’études spécifiques menées sur le rôle éventuel de la névirapine dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacitéantivirale.
Sensibilité in vitro
L’activité antiviralein vitrode la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d’études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50% (CI 50 ) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antiviralein vitrocontre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01–AE, CRF02–AG et CRF12–BF (valeur CI 50 médiane de 63 nM). La névirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1in vitroet a montré des effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité additive à synergique en association contre le VIH-1 avec lesinhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les INTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L’activité anti-VIH-1 de la névirapine a étéantagoniséein vitropar l’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.
Résistance
Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparusin vitro. Des analyses génotypiques ont montré l’existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de lasouche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’une résistance à la névirapinein vitron’a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se sont modifiés en l’espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d’une semaine par névirapine en comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilitéin vitroà la névirapine. Au moins une mutationde la transcriptase inverse aux positions d’acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2 e semaine après le début du traitement. Jusqu’à la 8 e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapinein vitropar rapport aux valeurs initiales, et au moins une présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80% présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
L’analyse génotypique des isolats provenant de patients non traités auparavant présentant un échec virologique (n= 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n= 25) ou deux fois par jour (n= 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
L’analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux qui avaient abandonné l’étude VERxVE (1100.1486) en raison d’un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d’un événement indésirable ou avaient présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine encomprimés deux fois par jour ou névirapine en comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l’emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d’un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l’éfavirenz, et 39 une résistance à l’étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n’a été révélée.
Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous névirapine en comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous névirapine en comprimés; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistance croisée
L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observéein vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l’INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptaseinverse sont très limitées. Des étudesin vitroont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. L’existence d’une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable car différentes enzymes sont concernées.
La résistance croisée entre les INNTIs actuellement disponibles est clairement établie. Certaines données sur la résistance génotypique indiquent que chez la plupart des patients résistants aux INNTIs, les souches virales concernées présentent une résistance croisée aux autres INNTIs. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une administration séquentielle des INNTIs.
La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Nevirapin-Mepha utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d’un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Nevirapin-Mepha. Lors de l’arrêt d’untraitement antirétroviral en association comprenant Nevirapin-Mepha, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.

Pharmacocinétique

Absorption
La névirapine est facilement résorbée après administration orale (>90%) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d’un comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9% (moyenne ± écart-type) et celle d’une solution buvable de 91 ± 8% après administration d’une dose unique chez 12 adultes sains. Laconcentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) 4 heures après la prise d’une dose unique de 200 mg. Lors d’administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenterde façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l’état d’équilibre a été de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.
Influence de l’alimentation et des anti-acides sur l’absorption
Après administration de névirapine 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53% des calories d’origine lipidique), soit avec un anti-acide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l’importance de la résorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un t max allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n= 6), l’exposition systémique à la névirapine à l’état d’équilibre (ASC) n’était pas significativement modifiée par l’administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administrée avec ou en dehors des repas, avec un anti-acide ou didanosine.
Distribution
La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (V dss ) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l’homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d’environ 60% quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans leliquide céphalo-rachidien humain (n= 6) était de 45% (± 5%) de la concentrationplasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Des étudesin vivochez l’homme etin vitrosur des microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est surtout métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450 (CYP3A>CYP2B6) dans le foie, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Ceux-ci subissent ensuite une glucurono-conjugaison.
Elimination
Après administration d’une dose unique de 50 mg de 14 C-névirapine, 91,4 ± 10,5% de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l’excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1% contre 10,1 ± 1,5% pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L’excrétion rénale joue un rôlemineur dans l’élimination de la substance mère inchangée (<3%).
La névirapine est un inducteur du CYP3A. Cette auto-induction résulte également en une diminution de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d’environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée (200 à 400 mg/jour).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés:Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l’âge (de 18 à 68 ans). Il n’existe cependant pas d’étude précise chez des patients de plus de 55 ans.
Enfants:Le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l’enfant que chez l’adulte.
Sexe:Dans l’étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8% par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
Insuffisance rénale:Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CL creat <80 ml/min.), modérée (30 ≤ CL creat <50 ml/min.), ou sévère CL creat <30 ml/min.) ou une insuffisance rénale en phaseterminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CL creat >80 ml/min.). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de la névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a été réduite de 43,5% après une période d’exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une dose additionnelle de 200 mg de Nevirapin-Mepha après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur la clairance de Nevirapin-Mepha. Par ailleurs, chez les patientsayant une CL creat ≥20 ml/min., une adaptation posologique de Nevirapin-Mepha n’est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique:Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à unstade léger (n= 17; score Ishak1–2), modéré (n= 20; score Ishak 3–4), ou sévère (n= 9; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez 8 patients; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient). Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant 200 mg de névirapine deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en dosesmultiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié. Cependant, environ 15% de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n= 6; Child-Pugh classe B, n= 4), une augmentation significative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentantune ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Des études de toxicité ont montré une toxicité cutanée et lymphopoïétique chez deux espèces (rat et chien). Chez le rat, des indices suggèrent que les lésions cutanées observées peuvent être mises en relation avec la formation de complexes dans les organes cibles dus à la toxicité des métabolites de la névirapine et ainsi induire des réactions immunotoxiques (idiosyncrasie). Des études précliniques complémentaires ne sont cependant pas disponibles. Une observation précise des mesures visant à diminuer les risques, mentionnées dans le paragraphe «Mises en garde et précautions», est par conséquent essentielle et le bénéfice potentiel de l’utilisation de la névirapine doit être évalué en fonction des risques évoqués.
Des études de carcinogénicité ont montré que la névirapine augmentait l’incidence de tumeurs hépatiques chez le rat (aux doses jusqu’à 35 mg/kg/jour) et la souris (aux doses jusqu’à 750 mg/kg/jour). Ces manifestations sont très vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques et non à un mécanisme génotoxique.
La névirapine n’a montré aucun signe d’effet mutagène au cours d’études de mutagénicité ou clastogène dans de nombreuses étudesin vivoetin vitro.
Des études de fertilité ont montré une réduction de la fertilité (lésions des testicules). La réversibilitéa été supposée, mais n’a pas été mise en évidence. L’importance clinique n’a pas été établie.
Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat à des doses provoquant une exposition systémique similaire (basée sur les valeurs d’ASC) aux doses recommandées pour Nevirapin-Mepha.
Lors de l’administration de doses 50% supérieures aux doses thérapeutiques administrées à l’homme, une diminution du poids de naissance des fœtus a été observée. Aucun effet tératogène n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate (25 mg/kg per os) et la lapine (100 mg/kg per os) en gestation.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurantaprès la mention «EXP sur le récipient».
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

60928 (Swissmedic).

Présentation

Nevirapin-Mepha 200 mg:emballages de 14, 56 et 60 comprimés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2011.