Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG01
Nevirapinist ein «nichtnukleosidischerReverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1.Nevirapinbindet direkt an die ReverseTranskriptase(RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzymsund blockiert die RNA und DNA-abhängigenPolymerase-Aktivitäten.Nevirapintritt nicht mit RNS-Matrizen oderNukleosidtriphosphatenin Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase undeukaryoteDNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durchNevirapinnicht gehemmt.
In klinischen Studien wurdeNevirapinmit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer allgemeinen Erhöhung desQuotientsGesamtcholesterin/HDL-Cholesterin in Verbindunggebracht, welcher in der Gesamtbevölkerung mit einem niedrigeren Herzkreislaufrisiko assoziiert wird. Mangels spezifischer Studien mitNevirapinzur Veränderung deskardiovaskulären Risikos bei HIV-infizierten Patienten ist die klinische Auswirkung dieserBefunde unbekannt. Die Auswahl des antiretroviralen Arzneimittels muss in erster Linie durch die antivirale Wirksamkeit geleitet werden.
In vitro-Empfindlichkeit
Die antiviralein vitroAktivität vonNevirapinwurde in verschiedenen Zelllinien gemessen, soin peripherenmononukleärenZellen des Blutes, in aus Monozyten abstammenden Makrophagen und inlymphoblastoidenZelllinien. In neueren Studien mit menschlichen Lymphozyten aus Nabelschnurblut und embryonalen Nierenzellen bewegten sich die 50%-Hemmkonzentrationen (EC 50 ) von 14–302 nMgegen labortechnische und klinische Isolate von HIV-1.Nevirapinzeigtein vitroeine antivirale Aktivität gegen HIV-1-Isolate der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H und zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF)CRF01–AE, CRF02–AG und CRF12–BF (mittlerer EC 50 -Wert von 63nM).Nevirapinhattein vitrokeine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O und HIV-2.
Nevirapinin Kombination mitEfavirenzzeigtein vitroeine starke antagonistische Anti-HIV-1-Aktivität und wirkte additiv bis antagonistisch mit demProteaseinhibitorRitonaviroder dem FusionsinhibitorEnfuvirtide.Nevirapinzeigte additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit denProteaseinhibitorenAmprenavir,Atazanavir,Indinavir,Lopinavir,Nelfinavir,SaquinavirundTipranavir, den NRTIAbacavir,Didanosin,Emtricitabin,Lamivudin,Stavudin,TenofovirundZidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivität vonNevirapinwurdein vitrodurch das Anti-HBV-MedikamentAdefovirund das Anti-HCV-MittelRibavirinantagonisiert.
Resistenz
HIV-Isolate mit 100–250fach verringerter Empfindlichkeit gegenüberNevirapinlassen sichin vitroentwickeln. Genotypische Analysen haben, abhängig des Virusstammes und der verwendeten Zelllinie, Mutationenim HIV-1 Reverse-Transkriptase-Gen in den Positionen Y181C und/oder V106A aufgezeigt. Die Zeit bis zum Auftreten vonNevirapin-Resistenzenin vitrowar, durch die Anwendung vonNevirapinin Kombination mit mehreren anderen NNRTIs, nicht beeinflusst. Bei Patienten verändern sich während eines Zeitraumes von einer Woche bis zu 12 Wochen die HIV-Isolate unter Behandlung mitNevirapinbzw.NevirapinundZidovudinbezüglich sowohl des Phänotyps als auch des Genotyps. Nach einer WocheNevirapin-Tabletten-Monotherapie hatten die Isolate von 3 der 3 Patienten eine vermindertein vitroEmpfindlichkeit aufNevirapin. Bei einigen Patientenwurdeschon 2 Wochen nach Therapiebeginn eine oder mehrere der Reverse-Transkriptase-Mutationen an den Aminosäuren-Positionen 103,106, 108, 181, 188 und 190 beobachtet. BeiNevirapin-Monotherapie – unabhängig von der Dosierung – wiesen alle HIV-Isolate nach maximal 8 Behandlungswochen eine mehr als 100fache Abschwächung derin vitroNevirapin-Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert auf. Zudem zeigten diese eine oder mehrere derNevirapin-assoziierten Reverse-Transkriptase-Resistenzmutationen (80% hatten Isolate mit einer 181 Mutation).
Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n= 71), welcheNevirapineinmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mitLamivudinundStavudinüber 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
Die genotypische Analyse wurde an Isolaten von 86 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt, die dieVERxVEStudie (1100.1486) wegen eines virologischen Versagens (Rebound, partielle Response) oder eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen hatten oder während der Studie eine vorübergehende Erhöhung der Viruslast aufwiesen. Bei Auswertung dieser Proben von Patienten, die mitNevirapinTabletten zweimal täglich oderNevirapinRetardtabletteneinmal täglich in Kombination mitTenofovirundEmtricitabinbehandelt wurden, zeigte sich, dass Isolate von 50 Patienten Resistenzmutationen enthielten, die bei einemNevirapin-basierten Therapieschema zu erwarten sind. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegenEfavirenzund 39 eine Resistenz gegenEtravirin(wobei die Resistenzmutation Y181C am häufigsten auftrat). Es gab keine Unterschiede aufgrund der eingenommenen Zubereitung (Tabletten zweimal täglich oderRetardtabletteneinmal täglich).
Zwei neue Substitutionen wurden an Codons beobachtet, die zuvor mit der Resistenz gegenNevirapinassoziiert waren: ein Patient mit Y181I-Substitution in der GruppeNevirapinRetardtablettenund ein Patient mit Y188N-Substitution in der Gruppe mitNevirapinTabletten; die Resistenz gegenNevirapinwurde phänotypisch bestätigt.
Kreuzresistenz
In vitroist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind, zu beobachten. Das Datenmaterial zu Kreuzresistenzen zwischen dem NNRTINevirapinundNukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmernist sehr begrenzt. Bei vier Patienten behieltenZidovudin-resistente Isolate beiin-vitro-Untersuchung Empfindlichkeit gegenNevirapin, bei sechs Patienten erwiesen sichNevirapin-resistente Isolate als empfindlich gegenüberZidovudinundDidanosin. Eine Kreuzresistenz zwischenNevirapinund HIV-Protease-Hemmernist unwahrscheinlich, da unterschiedliche Enzyme betroffen sind.
Kreuzresistenz zwischen den derzeit zugelassenen NNRTIs ist eindeutig vorhanden. Einige Daten zur genotypischen Resistenz deuten darauf hin, dass bei den meisten Patienten, die gegen ein NNRTI resistent sind, die betreffenden Virusstämme Kreuzresistenzen zu andern NNRTIs aufweisen. Die sequenzielle Verabreichung von NNRTIs wird gemäss den derzeit vorhandenen Daten nicht empfohlen.
Nevirapindarf weder als alleinigeSubstanzzur Behandlung von HIV noch als einzige Substanz einer fehlgeschlagenen Therapie beigefügt werden. Wie mit allen anderen NNRTIs treten bei einerNevirapin-Mepha-Monotherapie schnell resistente Viren auf. Bei der Wahl eines neuen antiretroviralen Mittels für die Kombinationstherapie mitNevirapin-Mephasollte die Möglichkeit von Kreuzresistenzen in Betracht gezogen werden. Beim Abbruch einer antiretroviralenNevirapin-Mephaenthaltenden Kombinationstherapie, sollte die lange Halbwertszeit vonNevirapinberücksichtigt werden. Werden gleichzeitig verabreichte antiretrovirale Mittel mit kürzerer Halbwertszeit ebenfalls abgesetzt, so können tiefe Plasmakonzentrationen vonNevirapinwährend Wochen oder noch länger anhalten und daraufhin können sich Virus-Resistenzen entwickeln.