Propriétés/Effets

Code ATC: J05AG01
La névirapine est un «inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse» (INNTI) du VIH-1. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse (TI) au niveau du site catalytique de l’enzyme et bloque les activités des polymérases ARN et ADN-dépendantes. La névirapine n’entre pas en compétition avec la matrice génétique d’ARN ou les nucléosides triphosphates (aucune inhibition compétitive). La névirapine n’inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humainesα,β,γouδ).
Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du cholestérol HDL et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL, associé à une réduction du risque cardio-vasculaire dans la population générale. Cependant, en l’absence d’études spécifiques menées sur le rôle éventuel de la névirapine dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacitéantivirale.
Sensibilité in vitro
L’activité antiviralein vitrode la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d’études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50% (CI 50 ) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antiviralein vitrocontre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01–AE, CRF02–AG et CRF12–BF (valeur CI 50 médiane de 63 nM). La névirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1in vitroet a montré des effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité additive à synergique en association contre le VIH-1 avec lesinhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les INTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L’activité anti-VIH-1 de la névirapine a étéantagoniséein vitropar l’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.
Résistance
Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparusin vitro. Des analyses génotypiques ont montré l’existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de lasouche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’une résistance à la névirapinein vitron’a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se sont modifiés en l’espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d’une semaine par névirapine en comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilitéin vitroà la névirapine. Au moins une mutationde la transcriptase inverse aux positions d’acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2 e semaine après le début du traitement. Jusqu’à la 8 e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapinein vitropar rapport aux valeurs initiales, et au moins une présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80% présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
L’analyse génotypique des isolats provenant de patients non traités auparavant présentant un échec virologique (n= 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n= 25) ou deux fois par jour (n= 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
L’analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux qui avaient abandonné l’étude VERxVE (1100.1486) en raison d’un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d’un événement indésirable ou avaient présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine encomprimés deux fois par jour ou névirapine en comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l’emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d’un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l’éfavirenz, et 39 une résistance à l’étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n’a été révélée.
Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous névirapine en comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous névirapine en comprimés; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistance croisée
L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observéein vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l’INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptaseinverse sont très limitées. Des étudesin vitroont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. L’existence d’une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable car différentes enzymes sont concernées.
La résistance croisée entre les INNTIs actuellement disponibles est clairement établie. Certaines données sur la résistance génotypique indiquent que chez la plupart des patients résistants aux INNTIs, les souches virales concernées présentent une résistance croisée aux autres INNTIs. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une administration séquentielle des INNTIs.
La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Nevirapin-Mepha utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d’un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Nevirapin-Mepha. Lors de l’arrêt d’untraitement antirétroviral en association comprenant Nevirapin-Mepha, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.