Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03DC03
Wirkungsmechanismus
Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind starke Entzündungseicosanoide, welche von verschiedenen Zellen einschliesslich der Mastzellen und der Eosinophilen freigesetzt werden. Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien-(CysLT)-Rezeptoren. Der CysLT-Typ-1-(CysLT1)-Rezeptor wird in den menschlichen Atemwegen einschliesslich glatten Muskelzellen und Makrophagen sowie auf anderen pro-inflammatorischen Zellen (einschliesslich Eosinophilen und gewissen myeloiden Stammzellen) gefunden. Die Cysteinyl-Leukotriene wurden in Wechselbeziehung mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis gebracht. Die Leukotrien-vermittelten Wirkungen beim Asthma beinhalten eine Anzahl von Atemwegsreaktionen wie Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, vaskuläre Permeabilität und Rekrutierung von Eosinophilen. Bei allergischer Rhinitis werden die Cysteinyl-Leukotriene von der Nasenschleimhaut nach Kontakt mit einem Allergen sowohl während Früh- als auch Spätphasereaktionen freigegeben und werden mit den Symptomen der allergischen Rhinitis in Verbindung gebracht. Bei intranasaler Reizung mit Cysteinyl-Leukotrienen wurde eine Erhöhung des Atemwiderstandes in der Nase und Symptome einer Nasenobstruktion beobachtet.
Montelukast ist eine Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften, welche die Parameter der asthmatischen Entzündungsreaktion signifikant verbessert. Basierend auf biochemischen und pharmakologischen Versuchen bindet Montelukast mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT1-Rezeptor (dies mit Vorzug im Vergleich zu anderen pharmakologisch wichtigen Atemwegsrezeptoren, wie der prostanoide, der cholinerge oder der β-adrenerge Rezeptor). Montelukast hemmt wirkungsvoll und ohne agonistische Aktivität die physiologischen Wirkungen von LTC4, LTD4 und LTE4 am CysLT1-Rezeptor.
Bei Asthmapatienten bewirkt Montelukast eine ausgeprägte Hemmung der Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren der Atemwege, wie durch dessen Fähigkeit, die inhalative LTD4 bewirkte Bronchokonstriktion zu hemmen, gezeigt worden ist. Niedrige Dosierungen von 5 mg bewirken eine substantielle Blockierung der LTD4-induzierten Bronchokonstriktion. Montelukast bewirkt eine Bronchodilation innerhalb von 2 Stunden nach oraler Einnahme; diese Wirkung trat additiv zur β-Agonisten-vermittelten Bronchodilatation auf.
Klinische Studien – Asthma
In klinischen Studien ist Montelukast bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wirksam, in der chronischen Behandlung des Asthmas, einschliesslich der Tag- und Nachtsymptome, der Behandlung der Aspirin-sensiblen Asthmapatienten und der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion. In der Erhaltungstherapie des chronischen Asthmas ist Montelukast Sandoz alleine oder in Kombination mit anderen Substanzen wirksam. Montelukast Sandoz und inhalative Kortikosteroide können gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast Sandoz kann die Dosis der inhalativen Steroide reduziert werden.
Erwachsene von 15 Jahren und älter
In zwei ähnlich angelegten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei erwachsenen Asthmapatienten von 15 Jahren und älter zeigte Montelukast in einer Dosierung von 10 mg pro Tag als Einmaldosis am Abend signifikante Verbesserungen der Parameter zur Asthmakontrolle, wie die Asthmasymptome, die Asthma-bezogenen Ereignisse, die Lungenfunktionsprüfung und den Gebrauch an zusätzlichen β-Agonisten «nach Bedarf».
Im Vergleich mit Placebo verbesserte Montelukast die von den Patienten geschilderten Tagessymptome und das nächtliche Erwachen statistisch signifikant. Ebenso fielen die asthmaspezifischen Ereignisse, wie Asthmaanfälle, Therapieabbrüche wegen Verschlechterung des Asthmas, Asthmaexazerbationen und asthmafreie Tage, besser aus als in der Placebogruppe.
Die von Ärzten und Patienten stammenden globalen Bewertungen über das Asthma und die asthmaspezifischen Bewertungen bezüglich der Lebensqualität (in allen Gebieten einschliesslich normaler täglicher Aktivitäten und der Asthmasymptome) fielen statistisch signifikant besser aus als unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo bewirkte Montelukast eine statistisch signifikante Verbesserung im forcierten exspiratorischen Volumen in der 1. Sekunde (FEV1) am Morgen, in der exspiratorischen Peak-Flow-Rate (PEFR) am Vormittag und Nachmittag und senkte statistisch signifikant die Anwendung von β-Agonisten «nach Bedarf».
Eine Wirkung wurde nach der ersten Dosis beobachtet und hielt während des ganzen 24-Stunden Dosierungsintervalls an. Nach Abbruch der Behandlung mit Montelukast nach 12 Wochen wurde keine Häufung von Asthmaexazerbationen festgestellt.
Im Vergleich zu inhalativem Beclomethason (200 µg zweimal täglich mit einer Vorschaltkammer appliziert) erzielte Montelukast initial ein vorübergehend grösseres Ansprechen, Beclomethason bewirkte jedoch während der ganzen Dauer der 12-wöchigen Studie einen anhaltend grösseren durchschnittlichen Behandlungseffekt. Die Wirkung von Montelukast ist schwächer als diejenige von inhalativen Steroiden.
Pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren
Bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren verringerte die Gabe von einer Kautablette à 5 mg pro Tag am Abend signifikant die Asthmaexazerbationen und verbesserte im Vergleich zu Placebo die globalen Bewertungen der Patienten und die asthmaspezifischen Bewertungen für Kinder bezüglich der Lebensqualität. Montelukast verbesserte auch signifikant die morgendliche FEV1 und verminderte den totalen täglichen Gebrauch an β-Agonisten «nach Bedarf». Der Behandlungserfolg war nach der ersten Tagesdosis erreicht und blieb unter einmal täglicher Gabe während 6 Monaten konstant.
Wachstumsrate bei pädiatrischen Patienten mit Asthma
Zwei kontrollierte klinische Studien zeigten beinahe keinen Unterschied zwischen Montelukast und Placebo bezüglich der Wachstumsrate von präpubertären, pädiatrischen Patienten mit leichtgradigem Asthma. In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren war die Wachstumsrate, gemessen am Längenwachstum des Unterschenkels, vergleichbar zwischen Patienten, die mit Montelukast 5 mg einmal täglich während drei Wochen oder mit Placebo behandelt wurden. Das Längenwachstum des Unterschenkels in dieser Studie bei Patienten, die mit inhaliertem Budenoside (200 µg zweimal täglich) behandelt wurden, war jedoch signifikant kleiner als mit Placebo. In einer 56-wöchigen Studie bei Kindern im Alter von 6 bis 8 Jahren war das Längenwachstum gleich bei Patienten, die mit Montelukast 5 mg einmal täglich oder Placebo behandelt wurden (Least-Square Mittelwert von 5,67 cm pro Jahr (Montelukast) und 5,64 cm pro Jahr (Placebo)). Bei Patienten, die mit Beclomethason (200 µg zweimal täglich) behandelt wurden, war das Längenwachstum jedoch signifikant kleiner (Least-Square Mittelwert 4,86 cm pro Jahr) als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (Differenz des Least-Square Mittelwertes: –0,78 cm pro Jahr (–1,06, –0,49; 95% CI).
Pädiatrische Patienten zwischen 6 Monaten und 5 Jahren
In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 5 Jahren verbesserte Montelukast 4 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo die Parameter der Asthmakontrolle unabhängig von einer gleichzeitigen Therapie mit inhalativen Steroiden oder inhalativem Cromoglycat. 60% der Patienten waren nicht unter einer gleichzeitigen Therapie mit inhalativen Steroiden oder inhalativem Cromoglycat. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo signifikant mehrere explorative Studien-Endpunkte einschliesslich Tagessymptome (Husten, pfeifende Atmung, Atembeschwerden und Aktivitätseinschränkung) und die Nachtsymptome. Montelukast verminderte im Vergleich zu Placebo auch signifikant den Gebrauch von β-Agonisten «nach Bedarf» sowie die Kortikosteroidanwendung im Notfall. Die Patienten unter Behandlung mit Montelukast hatten signifikant mehr asthmafreie Tage als die Patienten unter Placebo. Die Wirkung von Montelukast auf Asthmaattacken, die von Patientenbetreuern stammenden globalen Bewertungen und asthmaspezifischen Bewertungen bezüglich Lebensqualität fielen im Vergleich zu Placebo numerisch zugunsten von Montelukast aus, waren aber statistisch nicht signifikant. Eine Wirkung wurde nach der ersten Dosis erreicht. Zusätzlich zeigte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verminderung der Gesamtzahl der Eosinophilen im Blut gegenüber dem Ausgangswert (basierend auf einer Analyse zur Anpassung für Unterschiede beim Ausgangswert der Eosinophilen im Blut).
Die Wirksamkeit von Montelukast bei asthmatischen Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren wird gestützt durch Extrapolation von nachgewiesener Wirksamkeit bei Patienten mit Asthma im Alter von 2 Jahren und älter, und beruht auf ähnlichen pharmakokinetischen Daten sowie auf der Annahme, dass der Krankheitsverlauf, die Pathophysiologie und die Arzneimittelwirkung zwischen diesen Populationen im Wesentlichen ähnlich sind.
Klinische Wirksamkeit
Wirkungen bei Patienten mit gleichzeitiger inhalativer Kortikosteroidtherapie
In separaten Studien bei Erwachsenen wurde die Möglichkeit bei Montelukast aufgezeigt, zusätzlich zur klinischen Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt zu werden, womit bei gleichzeitiger Anwendung eine Senkung der Steroiddosis möglich war. In einer placebokontrollierten Studie, in welcher die Patienten eine initiale Dosis an inhalativen Steroiden von etwa 1600 µg pro Tag erhielten, konnte die Steroiddosis in der Einschlussphase der Studie unter Placebo um etwa 37% gesenkt werden. Montelukast erlaubte eine weitere Reduktion der inhalativen Kortikosteroiddosis um 47% verglichen mit 30% bei Placebo. In dieser Studie lag der Anteil von Patienten mit erfolgreichem Ausschleichen der inhalativen Steroide bei 40% unter Montelukast und bei 29% unter Placebo. Die Mehrheit der Patienten mit Bedarf an inhalativen Steroiden muss jedoch trotz Kombination mit Montelukast die Steroidbehandlung weiterführen. Bei Patienten mit nachgewiesenem Bedarf an inhalativen Steroiden ist die Wirkung von Montelukast Sandoz nicht ausreichend, um ein Absetzen der inhalativen Steroide zu ermöglichen. Patienten mit regelmässiger Inhalation von β-Agonisten in fixer Dosierung sollten nicht mit Montelukast Sandoz behandelt werden. In einer anderen Studie erlaubte Montelukast einen zusätzlichen klinischen Nutzen bei einer Gruppe von ähnlichen Patienten, welche ihre inhalativen Kortikosteroide (Beclomethason 400 µg pro Tag) beibehielten, aber hierüber nicht entsprechend kontrolliert wurden. Der plötzliche und vollständige Abbruch der Therapie mit Beclomethason bei Patienten, welche sowohl Montelukast als auch Beclomethason erhielten, bewirkte bei einigen Patienten eine klinische Verschlechterung. Unter Montelukast Sandoz sollten inhalative Steroide höchstens schrittweise abgesetzt werden. Bei Aspirin-sensitiven Patienten, welche fast alle gleichzeitig inhalative und/oder perorale Kortikosteroide erhielten, zeigte Montelukast eine signifikante Verbesserung der Parameter der Asthmakontrolle.
Wirkungen bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktion
In einer Dosierung von 10 mg einmal pro Tag verhinderte Montelukast bei Erwachsenen von 15 Jahren oder älter die anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktion (AIB). In einer 12-wöchigen Studie verminderte Montelukast statistisch signifikant das Ausmass und die Dauer des FEV1-Abfalls während 60 Minuten nach einer Anstrengung, den maximalen prozentualen Abfall des FEV1 nach einer Anstrengung und die Erholungszeit bis innerhalb 5% des FEV1 vor Anstrengung. Die Wirkung blieb während der ganzen Behandlungsperiode konstant bestehen, was darauf hindeutet, dass keine Toleranzentwicklung auftrat. In einer separaten Cross-over-Studie wurde eine Schutzwirkung nach 2 Einmaltagesdosen beobachtet. Bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 6 und 14 Jahren, welche die 5 mg Kautablette anwendeten, zeigte eine ähnlich angelegte Cross-over-Studie eine ähnliche Schutzwirkung. Diese hielt während des ganzen Dosierungsintervalls (24 Stunden) an.
Wirkungen auf die asthmatische Entzündungsreaktion
In klinischen Studien verhinderte Montelukast die Früh- und die Spätphase der Bronchokonstriktion nach Antigenexposition. Da die Infiltration von Entzündungszellen (Eosinophilen) beim Asthma eine wichtige Rolle spielt, wurde die Wirkung von Montelukast auf die Eosinophilen im peripheren Blut und in den Atemwegen geprüft. In klinischen Phase IIb und Phase III Studien vermochte Montelukast im Vergleich zu Placebo die Eosinophilen im peripheren Blut statistisch signifikant zu senken, d.h. um ungefähr 15% des Ausgangswertes. In einer Behandlungsperiode während 8 Wochen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren senkte Montelukast im Vergleich zu Placebo die Eosinophilen im peripheren Blut um 13%. Montelukast senkte im Vergleich zu Placebo auch die Eosinophilen der Atemwege im Sputum signifikant. In dieser Studie verminderten sich unter der Behandlung mit Montelukast die Eosinophilen im peripheren Blut, und die klinischen Endpunkte der Asthmatherapie verbesserten sich.
Klinische Studien – Allergische Rhinitis
Die Wirksamkeit von Montelukast bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis wurde in ähnlich angelegten, randomisierten, 2-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 4924 eingeschlossenen Patienten (1751 Patienten wurden mit Montelukast behandelt) untersucht. Die Patienten waren bei Studienbeginn im Alter von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis in der Vorgeschichte, einem positiven Hauttest gegenüber mindestens einem relevanten saisonalen Allergen sowie aktiven Symptomen saisonaler allergischer Rhinitis.
Eine kombinierte Auswertung der drei pivotalen Studien zeigte, dass Montelukast 10 mg Tabletten, verabreicht einmal täglich am Abend an 1189 Patienten, im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in den folgenden Bereichen erzielte: beim primären Endpunkt Nasensymptome am Tag und den individuellen Komponenten (Nasenverstopfung, Rhinorrhoe, Jucken der Nase und Niesen); bei Nachtsymptomen und den individuellen Komponenten (verstopfte Nase beim Erwachen, Schwierigkeiten beim Schlafengehen und Aufwachen während der Nacht); bei kombinierten Symptomen (zusammengesetzt aus Nasensymptome am Tag und in der Nacht); bei der Gesamtbewertung der allergischen Rhinitis durch den Patienten und den behandelnden Arzt.
Als aktive Kontrolle wurde Loratadin 10 mg in diese Studien eingeschlossen (siehe untenstehende Tabelle).
Kombinierte Analyse der durchschnittlichen Symptome bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis in den 3 pivotalen Studien

* Statistisch unterschiedlich vs Placebo (p <0,001).
† Die Studien waren nicht angelegt für einen statistischen Vergleich zwischen Montelukast und der aktiven Kontrolle (Loratadin).
In einer separaten 4-wöchigen Studie, in welcher Montelukast einmal täglich am Morgen verabreicht wurde, war die Wirksamkeit über die ersten zwei Wochen signifikant verschieden von Placebo und übereinstimmend mit der Wirkung in den Studien mit Verabreichung am Abend. Zudem stand die Wirkung über die ganzen 4 Wochen in Einklang mit den 2-wöchigen Ergebnissen.
Bei Patienten im Alter von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis, welche Montelukast erhielten, wurde im Vergleich zu Placebo während den Doppelblind-Behandlungsphasen eine mittlere Verminderung von 13% der Gesamtzahl der Eosinophilen im Blut beobachtet.
Die Wirksamkeit von Montelukast in der Behandlung von perennialer allergischer Rhinitis wurde in zwei ähnlich angelegten, randomisierten, 6-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 3235 eingeschlossenen Patienten (1632 Patienten wurden mit Montelukast behandelt) untersucht. Die Patienten waren 15 bis 82 Jahre alt, hatten eine Vorgeschichte von perennialer allergischer Rhinitis, hatten einen positiven Hauttest bezüglich relevanter perennialer Allergene (einschliesslich Staubmilben, tierischen Hautschuppen, und Schimmelpilzsporen) und hatten aktive Symptome von perennialer allergischer Rhinitis bei Studienbeginn.
In einer Studie resultierte die Behandlung von 1000 Patienten mit Montelukast 10 mg Tabletten einmal täglich, verglichen mit Placebo, in einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunktes, «Daytime Nasal Symptom Score», und den individuellen Komponenten des Endpunktes (verstopfte Nase, laufende Nase, und Niesen). Montelukast zeigte im Vergleich zu Placebo auch eine Patienten – empfundene Verbesserung der allergischen Rhinitis, gemessen an den sekundären Endpunkten «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient», und «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (Durchschnitt der Beurteilung der 7 Bereiche Aktivität, Schlaf, nicht-nasale und nicht-okuläre Symptome, praktische Probleme, nasale Symptome, okuläre Symptome, und Gefühle). In einer zweiten Studie zeigte Montelukast keine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunktes, der die durchschnittlichen Werte der einzelnen Komponenten wie verstopfte Nase, Rhinorrhoe, Niesen und Jucken beinhaltete. In einer post-hoc Analyse war jedoch der Durchschnitt von 3 ausgewählten einzelnen Komponenten (verstopfte Nase, Rhinorrhoe, und Niesen) für Montelukast besser als für Placebo.