Pharmakokinetik

Absorption
Vernakalant ist für die intravenöse Infusion bestimmt. Bei Patienten betrug die mittlere Höchstkonzentration von Vernakalant im Plasma 3,9 μg/ml nach einer einmaligen 10-minütigen Infusion von 3 mg/kg Vernakalanthydrochlorid bzw. 4,3 μg/ml nach einer zweiten Infusion von 2 mg/kg, wobei zwischen den einzelnen Gaben ein Zeitraum von 15 Minuten lag. Die Cmax und AUC verhielten sich zwischen 0,5 mg/kg und 5 mg/kg dosisproportional.
Distribution
Vernakalant wird im Körper weitgehend und rasch verteilt, das Distributionsvolumen beläuft sich auf ungefähr 2 l/kg. Bei extensiven (repräsentieren die Mehrzahl der Patienten) und schwachen CYP2D6-Metabolisierern wurde ein vergleichbares Distributionsvolumen beobachtet. Die freie Fraktion von Vernakalant im menschlichen Serum macht 53-63% in einem Konzentrationsbereich von 1-5 μg/ml aus.
Metabolismus
Bei starken CYP2D6-Metabolisierern wird Vernakalant vorwiegend über CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung an Position 4 und anschliessender Glucuronidierung des resultierenden O-demethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern stellt die direkte Glucuronidierung von Vernakalant einen wichtigeren Metabolisierungsweg dar. Die im menschlichen Plasma zirkulierenden Hauptmetaboliten waren das Glucuronsäurekonjugat von 4-O-demethyliertem Vernakalant (bei extensiven Metabolisierern) bzw. das Glucuronsäurekonjugat von Vernakalant selbst (bei schwachen Metabolisierern), wobei keiner von beiden pharmakologisch aktiv ist.
Elimination
Nach Anwendung einer intravenösen Dosis von 240 mg [14C]-markiertem Vernakalant bei gesunden Freiwilligen wurden bei extensiven Metabolisierern rund 93% bzw. 7% der verabreichten Radioaktivität in Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Wiederfindungsrate bei schwachen Metabolisierern betrugen 82% im Urin (diese etwas niedrigere Wiederfindungsrate ist wahrscheinlich auf eine unvollständige Urinprobensammlung bei einem der schwachen Metabolisierer zurückzuführen) und 6% in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Vernakalant im Urin belief sich im Durchschnitt auf rund 8% bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und auf 23% bei schwachen Metabolisierern. Bei extensiven Metabolisierern lagen höhere Mengen von 4-O-demethyliertem Vernakalant in glucuronidierter Form im Urin vor, wohingegen schwache Metabolisierer höhere Mengen von Vernakalant und glucuronidiertem Vernakalant aufwiesen. Daher erfolgt die Elimination von Vernakalant bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern vorwiegend über eine CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung, bei schwachen Metabolisierern dagegen über direkte Glucuronidierung und renale Exkretion.
Bei Patienten wurde die typische Gesamtclearance von Vernakalant aus dem Körper auf 0,41 l/h/kg geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Vernakalant bei Patienten belief sich auf ungefähr 3 Stunden (extensive CYP2D6-Metabolisierer) bzw. rund 5,5 Stunden (schwache Metabolisierer).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die akute Exposition wird durch Geschlecht, Stauungsherzinsuffizienz in der Anamnese, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung oder eine gleichzeitige Gabe von Betablockern und anderen Arzneimitteln einschliesslich Warfarin, Metoprolol, Furosemid und Digoxin nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition um 9-25% erhöht. In diesen Situationen muss die Dosis von Brinavess nicht angepasst werden, weder aufgrund des Alters noch des Serumkreatinins.
Eine populationskinetische Analyse lässt vermuten, dass der CYP2D6-Metabolisierungsstatus die Clearance von Vernakalant beeinflusst. Trotzdem ist bei schwachen Metabolisierern die akute Exposition von Vernakalant (AUC0-90 min) bei der empfohlenen klinischen Dosierung nur 15,2% höher und die durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) nur 8,1% höher als bei extensiven Metabolisierern. Deshalb ist eine Dosisanpassung aufgrund des CYP2D6-Metabolisierungsstatus nicht notwendig.