Pharmacocinétique

Absorption
Le vernakalant est destiné à une administration par perfusion intraveineuse. Chez les patients, les concentrations plasmatiques maximales moyennes du vernakalant ont été de 3,9 µg/ml après une perfusion unique en 10 minutes de 3 mg/kg de chlorhydrate de vernakalant et de 4,3 µg/ml après une seconde perfusion de 2 mg/kg avec un intervalle de 15 minutes entre les deux perfusions. La Cmax et l’AUC ont été proportionnelles à la dose entre 0,5 mg/kg et 5 mg/kg.
Distribution
Le vernakalant est distribué largement et rapidement dans l’organisme, avec un volume de distribution d’environ 2 l/kg. On a observé un volume de distribution comparable entre les métaboliseurs rapides (constituant la majorité des patients) et les métaboliseurs lents du CYP2D6. La fraction libre de vernakalant dans le sérum humain est de 53-63% dans l’intervalle de concentrations de 1-5 µg/ml.
Métabolisme
Le vernakalant est éliminé essentiellement par O-déméthylation en position 4 par le CYP2D6 chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6, puis glucuroconjugaison du métabolite Odéméthylé en résultant. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la glucuroconjugaison directe du vernakalant est une voie métabolique plus importante. Les métabolites principaux circulant dans le plasma humain ont été le dérivé glucuroconjugué du vernakalant 4-O-déméthylé (chez les métaboliseurs rapides) et le dérivé glucuroconjugué du vernakalant lui-même (chez les métaboliseurs lents). Aucun de ces deux métabolites n’est pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration d’une dose intraveineuse de 240 mg de vernakalant radiomarqué au [14C] chez des volontaires sains, environ 93% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l’urine et 7% dans les selles chez les métaboliseurs rapides. Les taux retrouvés chez les métaboliseurs lents ont été de 82% dans l’urine (ce faible taux est probablement dû à un taux de récupération incomplet des urines chez un des métaboliseurs lents) et de 6% dans les selles. L’élimination de vernakalant inchangé dans l’urine a été en moyenne d’environ 8% chez les métaboliseurs rapides et de 23% chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6. Les métaboliseurs rapides ont éliminé davantage de vernakalant 4-O-déméthylé sous forme glucuroconjuguée dans l’urine, tandis que les métaboliseurs lents ont éliminé davantage de vernakalant inchangé et de vernakalant glucuroconjugué. Le vernakalant est donc éliminé essentiellement par O-déméthylation due au CYP2D6 chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6, tandis qu’il est éliminé essentiellement par glucuroconjugaison directe et excrétion rénale chez les métaboliseurs lents.
Chez les patients, la clairance corporelle totale habituelle du vernakalant est estimée à 0,41 l/h/kg. La demi-vie d’élimination moyenne du vernakalant chez les patients a été d’environ 3 heures chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 et d’environ 5,5 heures chez les métaboliseurs lents.
Cinétique pour certains groupes de patients
L’exposition aiguë n’est pas influencée de façon significative par le sexe, les antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique ou l’administration concomitante de bêtabloquants ou d’autres médicaments, y compris la warfarine, le métoprolol, le furosémide et la digoxine. Les expositions sont augmentées de 9 à 25% chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique de Brinavess n’est nécessaire chez ces patients-là en fonction de l’âge ou de la créatininémie.
Une analyse pharmacocinétique de population permet de supposer que le statut de métaboliseur pour le CYP2D6 influence la clairance du vernakalant. Toutefois, l’exposition aiguë au vernakalant administré aux doses cliniques recommandées n’est supérieure que de 15,2% chez les métaboliseurs lents (AUC0-90 min) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) ne sont supérieures que de 8,1% en comparaison avec les métaboliseurs rapides. Une adaptation de la dose en fonction du statut de métaboliseur pour le CYP2D6 n’est donc pas nécessaire.