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Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die unerwünschten Wirkungen von Vernakalant in nichtklinischen Standardstudien zur Toxizität beschränkten sich auf körperliche Zeichen des Zentralnervensystems (z. B. Tremor, Konvulsionen, Salivation, unkoordinierter Gang). Diese Zeichen scheinen mit der pharmakologischen Aktivität (Blockierung der Ionenkanäle) unter den Höchstkonzentrationen im Plasma [Cmax] verbunden zu sein, die nach i.v.-Dosen von 40 mg/kg bei Ratten und 20 mg/kg bei Hunden erreicht wurden (das 2,5- bzw. 6,0-Fache der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Höchstdosis erreichten Konzentration).
Mit intravenösem Vernakalant wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential durchgeführt.
Vernakalant war im bakteriellen reversen Mutationstest, im In-vitro-Maus-Lymphom-Test bzw. im In-vivo-Maus-Mikrokern-Test nicht genotoxisch. Im In-vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit Ovarzellen des chinesischen Hamsters wurde unter Vernakalant-Konzentrationen, die mit einer signifikanten (≥60%) Zytotoxizität assoziiert sind, ein Anstieg der Aberrationshäufigkeit festgestellt.
Es wurden keine Wirkungen nach intravenöser Gabe von Vernakalant mit Expositionsspiegeln (AUC) ähnlich oder niedriger als den humantherapeutischen Expositionsspiegeln (AUC) bei Gabe einer Einzeldosis Vernakalant auf die Fortpflanzung, Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung kam es unter zweimal täglicher oraler Gabe von Vernakalant und daraus resultierenden Expositionsspiegeln, die im
Allgemeinen höher waren als die humantherapeutischen nach einer intravenösen Einzeldosis Vernakalant, zu Missbildungen bei Ratten (deformierte/fehlende/verwachsene Schädelknochen einschliesslich Gaumenspalte, verbogene Speiche, verbogenes/deformiertes Schulterblatt, verengte Luftröhre, fehlende Schilddrüse, Hodenretention). Bei Kaninchen kam es unter den höchsten getesteten Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Letalität sowie einer erhöhten Anzahl von Feten mit verwachsenen und/oder zusätzlichen Brustbeinknochen.

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