AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paracetamolum 10 mg/ml.
Hilfsstoffe: Mannitolum, Dinatrii phosphas dihydricus, Antiox.: Cysteini hydrochloridum monohydricum 25 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad 100 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung. 1 Durchstechflasche enthält 1 g Paracetamol in 100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Kurzzeitbehandlung von leichten bis mässig starken Schmerzen, wenn eine perorale Verabreichung nicht möglich ist (z.B. unmittelbar post-operativ, wo nichtsteroidale Entzündungshemmer oft kontraindiziert sind).
Zur Kurzzeitbehandlung von Fieber.

Dosierung/Anwendung

Anwendung
Paracetamol Actavis ist eine Fertiglösung. Es wird als 15-minütige i.v. Infusion verabreicht. Wirksamkeit und Sicherheit einer langsameren oder schnelleren Verabreichung sind nicht untersucht. Bei Kindern beträgt das Volumen der Infusionslösung 1,5 ml/kg pro Verabreichung.
Wie bei allen Infusionslösungen in Glasdurchstechflaschen ist daran zu denken, dass die Infusion unabhängig von der Infusionsroute besonders gegen Ende der Infusion gründlich überwacht werden muss. Die Überwachung zum Infusionsende ist besonders bei zentralvenöser Infusion wichtig, um eine Luftembolie zu vermeiden.
Dosierung
Erwachsene >50 kg
1 g Paracetamol pro Verabreichung, bis 4-mal täglich. Der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen muss 4 Stunden sein, und die maximale Tagesdosis darf 4 g nicht übersteigen.
Erwachsene und Kinder schwerer als 33 kg und leichter als 50 kg
15 mg Paracetamol pro kg Körpergewicht pro Verabreichung, bis 4-mal täglich. Der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen muss 4 Stunden sein, und die maximale Tagesdosis darf 60 mg/kg nicht übersteigen (nicht mehr als 3 g).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) sollte der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen auf 6 Stunden verlängert werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Bei Patienten mit einer chronischen oder aktiven Lebererkrankung, insbesondere mit einer hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Fehlernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydration darf die tägliche Dosis von 3 g Paracetamol nicht überschritten werden.
Maximale Therapiedauer
Dauer der Behandlung bei Erwachsenen und Kindern: max. 2 Tage.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Paracetamol, Propacetamol (Prodrug von Paracetamol) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).
Glukose-6-phosphatdehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen).
Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
Schwere hepatozelluläre Insuffizienz oder schwere aktive Lebererkrankung.
Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <10 ml/min).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Paracetamol ist mit Vorsicht einzusetzen bei:
hepatozellulärer Insuffizienz,
schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min; (siehe «Pharmakokinetik»),
chronischem Alkoholismus,
gleichzeitiger Gabe von potentiell hepatotoxischen Medikamenten, bei Leberenzym-Induktoren oder bei übermässigem Alkoholkonsum; in diesen Fällen ist das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig und unter Berücksichtigung von therapeutischen Alternativen zu überprüfen,
Anorexie, Bulimie oder Kachexie; chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion),
Dehydration, Hypovolämie.
Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.
Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere angewendete Arzneimittel kein Paracetamol enthalten.
Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol Actavis mit anderen Medikamenten kann die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen.
Phenytoin: Die Co-Medikation mit Phenytoin kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem erhöhten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten mit einer Phenytoin Therapie sollen daher die Anwendung hoher und/oder chronischer Dosen von Paracetamol vermeiden. Die Patienten sollten dabei hinsichtlich Anzeichen von Hepatotoxizität überwacht werden.
Die dosisabhängige potentielle Hepatotoxizität von Paracetamol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Induktoren des Cytochrom-P450-Systems (wie Isoniazid, Rifampicin, Antikonvulsiva, Barbiturate, Zidovudin, Antikoagulantien, Amoxicillin/Clavulansäure und Alkohol) erhöht werden.
Die Hepatotoxizität kann ebenfalls durch Salicylamid erhöht werden, da es die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol verlängert.
Paracetamol verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol um das 5-Fache.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.
Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glukuronsäure und reduziert dadurch die Clearance von Paracetamol um etwa die Hälfte. Bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid sollte deshalb die Dosis von Paracetamol reduziert werden.
Antikogulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol mit oralen Antikoagulantien kann zu einer Erhöhung des INR-Wertes führen. Eine intensivere Überwachung des INR-Wertes sollte daher während der gleichzeitigen Anwendung und während einer Woche nach Absetzen der Paracetamol-Behandlung erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Tierversuche zur Reproduktionstoxizität wurden mit der intravenösen Form von Paracetamol nicht durchgeführt. Studien zur oralen Anwendung ergaben jedoch keine Fehlbildungen oder fetotoxischen Effekte.
Klinische Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Paracetamol sind begrenzt. Epidemiologische Daten zur Anwendung von oralen therapeutischen Paracetamol-Dosen zeigen jedoch keine Nebenwirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf oder auf die Gesundheit des Fetus/des Neugeborenen.
Prospektive Daten zu einer Überdosierung in der Schwangerschaft ergaben kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
Dennoch sollte Paracetamol Actavis während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung ist in diesem Fall strikt einzuhalten.
Stillzeit
Bei stillenden Müttern geht weniger als 1% der verabreichten Paracetamol-Dosis in die Muttermilch über. Nebenwirkungen auf gestillte Säuglinge sind bisher nicht berichtet worden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Gelegentlich: Hautausschläge (Rötungen oder Urtikaria).
Sehr selten: allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem, Atemschwierigkeiten, Bronchospasmus, Schwitzen, Übelkeit, Blutdruckabfall bis zum anaphylaktischen Schock.
Selten: Exfoliation, toxische Epidermolyse und Stevens-Johnson-Syndrom.
Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie, Hämolyse, Leukopenie, Panzytopenie, Neutropenie und Agranulozytose.
Selten: Hypotonie.
Selten: Unwohlsein.
Selten: erhöhte Lebertransaminase-Werte.
Im Falle einer Überdosierung hepatische Nekrose und Nephrotoxizität.
Ein kleiner Teil (5–10%) von Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sog. Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).
Nach Markteinführung wurden zusätzlich folgende unerwünschte Wirkungen gemeldet:
Hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).
Reaktion an der Injektionsstelle (Erythem, Juckreiz).
Cholestase, Ikterus, fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen, Pankreatitis, erhöhte Leberenzymwerte.
Tachykardie.
Erbrechen.
Juckreiz, Flushing.

Überdosierung

Ein Vergiftungsrisiko besteht besonders bei älteren Menschen, bei kleinen Kindern, bei Patienten mit Lebererkrankung, bei chronischem Alkoholismus, bei chronisch mangelernährten Patienten sowie bei Patienten, die Enzyminduktoren erhalten. In diesen Fällen können Vergiftungen letal verlaufen.
Eine Überdosis, 7,5 g Paracetamol oder mehr in einer einzelnen Gabe bei Erwachsenen oder 140 mg/kg Körpergewicht in einer einzelnen Gabe bei Kindern, verursacht eine zytolytische Hepatitis, die eine vollständige und irreversible hepatische Nekrose induzieren kann. Diese kann zu einem akuten oder fulminanten Leberversagen, Leberinsuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen, die Koma und Tod zur Folge haben können. Gleichzeitig werden 12–48 Stunden nach der Gabe erhöhte Plasmaspiegel an Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und Bilirubin zusammen mit einem erniedrigten Prothrombinspiegel beobachtet. Klinische Symptome einer Leberschädigung treten normalerweise zum ersten Mal nach 2 Tagen auf und erreichen ihren Höhepunkt nach 4–6 Tagen.
Während der ersten 24 Std. gibt es keine spezifischen Frühsymptome. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Unwohlsein, Blässe und Bauchschmerzen können auftreten und bestehen bleiben. Hepatische Schädigungen können 24 Std. bis 5 Tage nach der Verabreichung auftreten.
Das Vorkommen einer massiven Überdosierung, das hauptsächlichste Risiko von Paracetamol (vor allem bei den Tabletten), scheint wenig wahrscheinlich mit Paracetamol Actavis (i.v. Verabreichung im Spital).
Notfallmassnahmen
Unabhängig davon wie gross die vermutete Menge des verabreichten Paracetamols ist, muss in jedem Fall und so rasch als möglich (möglichst innerhalb von 10 Stunden nach der Überdosierung) N-Acetylcystein (NAC) i.v. oder oral verabreicht werden. NAC kann auch nach 10 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten, in diesen Fällen ist jedoch eine längere Behandlung erforderlich. Die Paracetamol-Konzentration im Plasma muss so rasch als möglich (frühestens 3 Stunden nach der Überdosierung) bestimmt werden. Das Resultat muss jedoch nicht vorliegen, bevor mit der Behandlung mit NAC begonnen wird.
Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 Std., von >100 µg/ml nach 8 Std., von >50 µg/ml nach 12 Std. und von >30 µg/ml nach 15 Std. können Leberschädigungen bis hin zum hepatischen Koma mit tödlichem Verlauf verursachen. Die Hepatotoxizität ist direkt von der Plasmakonzentration abhängig.
Lebertests müssen von Anfang an durchgeführt und alle 24 Stunden wiederholt werden. Üblicherweise beobachtet man eine Erhöhung der Leberenzyme (ALAT und ASAT), die sich nach ein bis zwei Wochen normalisiert. Eine ergänzende symptomatische Behandlung (nach N-Acetylcystein i.v. oder oral) soll aufgrund der Paracetamol-Blutspiegel und der Zeitspanne seit der Paracetamol Actavis-Überdosierung festgelegt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BE01
Wirkungsmechanismus
Paracetamol Actavis mit dem Wirkstoff Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum, welches nicht salicylsäure- und nicht opioidhaltig ist. Für die analgetische Wirkung von Paracetamol ist die Prostaglandinsynthese-Hemmung auf der zentralen Ebene massgebender als auf der peripheren. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.
Pharmakodynamik
Mit einer i.v. Infusion von Paracetamol über 15 Minuten wird der maximale analgetische Effekt in 1 Stunde erreicht; die analgetische Wirkung hält im Allgemeinen 4 bis 6 Stunden an.
Mit einer i.v. Infusion von Paracetamol über 15 Minuten beginnt die Fiebersenkung innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Verabreichung und die antipyretische Wirkung dauert mindestens 6 Stunden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik des Paracetamols ist beim Erwachsenen linear bis zu einer Dosis von 2 g, verabreicht als Einzeldosis und nach wiederholter Verabreichung über 24 Stunden.
Die maximale Plasmakonzentration (C max ) am Ende einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 500 mg Paracetamol Actavis beträgt etwa 15 µg/ml und nach Infusion von 1 g Paracetamol Actavis etwa 30 µg/ml.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Paracetamol ist beim Erwachsenen ca. 1 Liter/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt weniger als 20%, bei Überdosierung jedoch bis zu 50%.
Metabolismus
Paracetamol wird beim Erwachsenen in der Leber über die zwei folgenden hauptsächlichen Stoffwechselwege metabolisiert: die Glukurokonjugierung (60–80%) und Sulfokonjugierung (20–40%). Der letztere Abbauweg kann bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs sehr schnell gesättigt werden. Eine kleine Fraktion (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 in die zwei toxischen Metaboliten p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin umgewandelt, welche rasch durch Konjugierung mit Glutathion und Cystein inaktiviert werden. Bei massiver Überdosierung ist die Menge dieser toxischen Metaboliten erhöht.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch die Nieren. 90% der verabreichten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden in den Urin ausgeschieden, als Glukurokonjugate (60–80%), als Sulfokonjugate (20–30%) und weniger als 5% in unveränderter Form.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich 2,7 Stunden und die totale Körper-clearance ist ca. 18 Liter/h.
Paracetamol geht nicht in die Galle und nur in geringem Ausmass in die Muttermilch über. Es passiert die Plazenta.
Die Verteilung von Paracetamol in die Zerebrospinalflüssigkeit wurde nach einer Kurzinfusion (1 g Paracetamol) bei 43 Patienten, die wegen Kompressionsschmerzen der Lumbosacral-Nervenwurzel hospitalisiert waren, untersucht. Signifikante Paracetamol-Konzentrationen (ca. 1,5 µg/ml) wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit 20 Minuten nach der Infusion nachgewiesen. Die maximalen Paracetamolkonzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit wurden zwischen der 2. und 4. Stunde gemessen und waren grösser als die Plasmakonzentrationen zwischen der 4. und 12. Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glukuro- und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da diese Glukuro- und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls die Kreatininclearance weniger als 10 ml/min beträgt, soll Paracetamol nicht i.v. verabreicht werden, da dazu keine Daten existieren.
Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit einer geringen Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
Ältere Leute: Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Paracetamol sind bei älteren Patienten unverändert. Daher ist in dieser Population keine Dosisanpassung notwendig.
Neugeborene, Säuglinge und Kinder: Die beobachteten pharmakokinetischen Faktoren von Paracetamol bei Säuglingen und Kindern sind ähnlich wie diejenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasmahalbwertszeit, die wenig kürzer ist (1,5 bis 2 Stunden). Bei Neugeborenen ist die Plasmahalbwertszeit länger als bei Säuglingen, d.h. ca. 3,5 Stunden. Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 10 Jahre eliminieren signifikant weniger Glukurokonjugate und mehr Sulfokonjugate als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist altersunabhängig.

Präklinische Daten

Präklinische Daten ergeben keinen Hinweis auf spezielle Gefahren für den Menschen, die über die Informationen in anderen Abschnitten dieser Fachinformation hinausgehen.
Studien zur lokalen Verträglichkeit von Paracetamol Actavis an Ratten und Kaninchen zeigten eine gute Verträglichkeit.
Untersuchungen am Meerschweinchen zeigten keine verzögerte Kontaktallergie.

Sonstige Hinweise

Hinweis für die Handhabung
Vor der Anwendung soll Paracetamol Actavis bzgl. Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Lösung sollte klar und farblos sein.
Inkompatibilitäten
Es wird empfohlen, Paracetamol Actavis nicht mit anderen Medikamenten zu mischen, ohne vorher die Verträglichkeit geprüft zu haben.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Paracetamol kann die Resultate der Blutharnsäure-Bestimmung mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode und der Blutzucker-Messung mittels der Glukose­oxidase-Methode verfälschen.
Haltbarkeit
Verfalldatum beachten! Die Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Restlösung muss vernichtet werden.
Stabilitätsuntersuchungen zeigen, dass Paracetamol Actavis bis zu 10-fach mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%-iger Glucose-Lösung verdünnt werden kann. Nach einer solchen Verdünnung sollte die Lösung visuell untersucht werden und darf nicht angewendet werden, wenn Trübungen, Partikel oder Ausfällungen sichtbar sind. Ausserdem soll die verdünnte Lösung ebenfalls sofort, jedoch nicht mehr als eine Stunde (einschliesslich der Infusionszeit) nach Verdünnung verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Paracetamol Actavis ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Darf nicht im Kühlschrank gelagert werden. Nicht tiefkühlen.

Zulassungsnummer

61312 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

November 2010.