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Composition

Principe actif: Paracetamolum 10 mg/ml.
Excipients: Mannitolum, Dinatrii phosphas dihydricus, Antiox.: Cysteini hydrochloridum monohydricum 25 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad 100 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à perfuser. 1 flacon perforable contient 1 g de paracétamol dans 100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de courte durée des douleurs d’intensité légère à modérément sévère, lorsqu’une administration orale n’est pas possible (par ex. période post-opératoire immédiate où un AINS est souvent contre-indiqué).
Traitement de courte durée de la fièvre.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d’emploi
Paracetamol Actavis est une solution prête à l’emploi. Il est administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes. L’efficacité et l’innocuité d’une administration plus lente ou plus rapide n’ont pas été étudiées. Chez l’enfant, le volume de la solution à perfuser est de 1,5 ml/kg par administration.
Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons en verre, il est rappelé qu’une surveillance étroite est particulièrement nécessaire vers la fin de la perfusion, quelle que soit la voie d’administration. La surveillance à la fin de la perfusion s’applique particulièrement aux perfusions par voie veineuse centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.
Posologie
Adultes >50 kg
1 g de paracétamol par administration, jusqu’à 4 fois par jour. L’intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 4 g.
Adultes et enfants pesant plus de 33 kg et moins de 50 kg
15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration, jusqu’à 4 fois par jour. L’intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 3 g).
Posologies spéciales
En cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine: 10–30 ml/min), on prolongera à 6 h l’intervalle minimal entre deux prises (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ou active, notamment en cas d’insuffisance hépato-cellulaire, d’alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou de déshydratation, il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 3 g de paracétamol.
Durée de traitement maximale
Durée de traitement chez les adultes et les enfants: ne pas dépasser 2 jours.

Contre-indications

Hypersensibilité au paracétamol, au propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à un des excipients selon la composition (voir rubrique «Composition»).
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).
Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique active grave.
Troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min).

Mises en garde et précautions

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas:
d’insuffisance hépato-cellulaire,
d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),
d’alcoolisme chronique,
de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d’inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors de consommation excessive d’alcool; dans ces cas-là, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques,
d’anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique),
de déshydratation, d’hypovolémie.
La prudence est de mise en cas de consommation excessive d’alcool. L’alcool peut accroître l’hépatotoxicité du paracétamol, notamment en association avec une carence alimentaire. Dans de tels cas, déjà une dose thérapeutique de paracétamol peut conduire à des lésions hépatiques.
Pour éviter le risque d’un surdosage, il convient de s’assurer que d’autres médicaments concomitants ne contiennent aucun paracétamol.
Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très sévères.

Interactions

L’administration concomitante de Paracetamol Actavis 1 g et d’autres médicaments peut augmenter le risque d’effets indésirables.
Phénytoïne: La comédication avec la phénytoïne peut amoindrir l’efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d’hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent donc éviter de prendre des doses élevées et/ou chroniques de paracétamol. Il convient de surveiller les patients afin de décéler des signes d’hépatotoxicité.
La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l’isoniazide, la rifampicine, les anti-convulsivants, les barbituriques, la zidovudine, les anticoagulants, l’amoxicilline/acide clavulanique et l’alcool.
La toxicité hépatique peut aussi être augmentée chez les patients recevant le salicylamide, car ce dernier prolonge la demi-vie d’élimination du paracétamol.
Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d’élimination du chloramphénicol.
Lors d’administration concomitante de zidovudine et de paracétamol, le risque de neutropénie est accru.
Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l’acide glucuronique et diminue ainsi la clairance du paracétamol de moitié environ. Lors de la co-médication avec le probénécide, la posologie du paracétamol devrait être réduite.
Anticoagulants: L’administration concomitante de paracétamol et d’anticoagulants oraux peut augmenter l’INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l’INR en cas de coadministration et pendant une semaine après l’interruption du traitement par paracétamol.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucun essai sur l’animal n’a été effectué pour examiner la toxicité reproductive de la forme intraveineuse du paracétamol. Des études sur la forme d’administration orale n’ont cependant montré aucune malformation et aucun effet foetotoxique.
Les expériences cliniques avec la forme intraveineuse du paracétamol sont limitées. Cependant, les données épidémiologiques sur l’utilisation de la forme orale du paracétamol en doses thérapeutiques ne montrent aucun effet indésirable sur l’évolution de la grossesse et sur la santé du foetus et du nouveau-né.
Les données prospectives sur un surdosage pendant la grossesse n’ont montré aucune augmentation du risque de malformations.
Néanmoins, Paracetamol Actavis ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse des avantages et des risques. Dans cette situation, il faudra strictement respecter le dosage et la durée d’utilisation recommandés.
Allaitement
Après administration de paracétamol chez la mère qui allaite, moins de 1% de la dose administrée apparaît dans le lait maternel. Il n’existe à ce jour aucun rapport d’effets indésirables chez les nourrissons allaités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet.

Effets indésirables

Occasionnellement: éruptions cutanées (rougeurs ou urticaire).
Très rarement: des réactions allergiques comme oedème de Quincke, troubles respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausée, chute de tension artérielle jusqu’au choc anaphylactique.
De rares cas d’exfoliation, d’épidermolyse toxique et de syndrome de Stevens-Johnson.
Rarement: thrombocytopénie d’origine allergique, hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.
Rarement: hypotension.
Rarement: malaise.
Rarement: taux accrus des transaminases hépatiques.
Nécrose hépatique et néphrotoxicité en cas de surdosage.
Un faible pourcentage de patients (5–10%) avec un asthme provoqué par l’acide acétylsalicylique ou présentant d’autres manifestations d’intolérance à l’acide acétylsalicylique est susceptible de réagir de la même manière au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Après la mise sur le marché du produit, les effets indésirables mentionnés ci-après ont également été rapportés:
Anémie hémolytique (particulièrement chez les patients avec un déficit en G6PD).
Réaction au site d’injection (érythème, prurit).
Cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique, pancréatite, élévation des enzymes hépatiques.
Tachycardie.
Vomissements.
Démangeaisons, flush.

Surdosage

Un risque d’intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d’une maladie hépatique, les alcooliques chroniques, les personnes en état chronique de malnutrition et les patients traités aux inducteurs d’enzymes. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.
Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l’adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l’enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une telle nécrose peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et un décès du patient. En même temps, on observe 12 à 48 h après l’administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu’une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d’une altération du foie se manifestent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 4 à 6 jours.
Pendant les 24 premières heures, il n’y a pas de symptômes précoces spécifiques. Anorexie, nausées, vomissements et malaise ainsi que pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L’atteinte hépatique peut se manifester de 24 h à 5 jours après l’administration.
La survenue d’un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Paracetamol Actavis (administration IV, en milieu spécialisé).
Conduite d’urgence
Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou orale doit être dans tous les cas administrée et ce dès que possible (si possible dans les 10 heures suivant l’administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée de traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique de paracétamol doit être fait dès que possible (au plus tôt 3 heures après le surdosage), mais il n’est pas nécessaire que les résultats soient présents avant d’initier le traitement avec la NAC.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h peuvent provoquer des lésions hépatiques allant jusqu’au coma hépatique avec issue fatale. L’hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines. Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine IV ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de Paracetamol Actavis.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02BE01
Mécanisme d’action
Paracetamol Actavis avec comme principe actif le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l’effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L’effet antipyrétique repose sur une inhibition de l’effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l’hypothalamus. Le paracétamol n’a pas d’activité anti-inflammatoire marquée et n’a pas d’influence sur l’hémostase ou les muqueuses gastriques.
Pharmacodynamie
L’effet antalgique maximal est atteint en 1 heure avec une perfusion intraveineuse de paracétamol de 15 minutes; il dure habituellement de 4 à 6 heures.
Après administration en perfusion intraveineuse de 15 minutes, le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l’administration et la durée de l’effet antipyrétique est d’au moins 6 heures.

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du paracétamol chez l’adulte est linéaire jusqu’à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
La concentration plasmatique maximale (C max ) est de 15 µg/ml environ à la fin d’une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg de Paracetamol Actavis, et de 30 µg/ml environ après une perfusion de 1 g de Paracetamol Actavis.
Distribution
Le volume de distribution du paracétamol chez l’adulte est d’environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20%, mais en cas de surdosage peut aller jusqu’à 50%.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé chez l’adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Lors de doses dépassant les doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une faible proportion (moins de 4%) est transformée par le cytochrome P 450 en 2 métabolites toxiques, le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinone-imine, qui sont rapidement inactivés par conjugaison au glutathion et à la cystéine. Lors d’un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est accrue.
Elimination
L’élimination est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, sous forme de dérivés glucuroconjugués (60 à 80%), sulfoconjugués (20 à 30%) et moins de 5% sous forme inchangée.
La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d’environ 18 litres/h.
Le paracétamol ne passe pas dans la bile et très peu dans le lait maternel. Il passe la barrière placentaire.
La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR dès la 20 ème minute après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4 ème à la 12 ème heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale: En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d’élimination variant de 2 à 5,3 heures. En ce qui concerne les dérivés glucuro- et sulfoconjugués, la vitesse d’élimination est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. Étant donné que ces dérivés glucuro- et sulfoconjugués ne sont pas toxiques, un ajustement de la posologie n’est cependant pas nécessaire chez cette population. Il est recommandé de prolonger l’intervalle minimal entre les prises à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min); voir «Posologie/Mode d’emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol en perfusion ne devrait pas être utilisé, du fait de l’absence de données.
Insuffisance hépatique: La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique faible. Chez les patients avec une insuffisance hépatique grave, elle est fortement prolongée.
Patients âgés: La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le patient âgé. Aucun ajustement des doses n’est requis dans cette population.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants: Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glucuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte. L’excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l’âge.

Données précliniques

Les données précliniques n’ont fourni aucun indice de risques particuliers chez l’homme au-delà de ceux décrits dans les autres sections de la présente information professionnelle.
Des études sur la tolérance locale de Paracetamol Actavis chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance.
Des essais sur le cochon d’Inde n’ont montré aucune allergie de contact tardive.

Remarques particulières

Remarque concernant la manipulation
Avant l’administration, vérifier que la solution Paracetamol Actavis ne contient ni des particules, ni une coloration. La solution doit être limpide et incolore.
Incompatibilités
Il est recommandé de ne pas mélanger Paracetamol Actavis avec un autre médicament sans en avoir préalablement étudié la compatibilité.
Influence sur les méthodes de diagnostic
La prise de paracétamol peut fausser les valeurs de l’acide urique sanguin obtenues par la méthode de réduction du phosphotungstate et les valeurs de la glycémie obtenues par la méthode à la glucose oxydase.
Stabilité
Respecter la date de péremption! La solution à perfuser ne contient aucun agent conservateur et doit être utilisée immédiatement après ouverture du flacon perforable pour des raisons microbiologiques. Les restes de solution sont à détruire.
Des études de stabilité ont démontré que Paracetamol Actavis peut être dilué jusqu’à un facteur 10 dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%. Après que la solution ait été diluée d’une telle manière, elle devrait être visuellement inspectée. La solution ne doit pas être utilisée en présence de turbidité, de particule ou de précipité. Après dilution, la solution doit être utilisée immédiatement; ne pas administrer plus d’une heure (y compris le temps de perfusion) après la dilution.
Remarque concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original, à l’abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne doit pas être conservé au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Numéro d’autorisation

61312 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Novembre 2010.