Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol-Mepha mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Oestrogenen oder mit Oestrogen-enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
Auswirkung auf die Knochen
Letrozol-Mepha senkt die zirkulierenden Estrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol-Mepha zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
Niereninsuffizienz
An Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol-Mepha nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol-Mepha das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
Leberinsuffizienz
Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) war die systemische Belastung und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr doppelt so gross. Diese Patientinnen sollten deshalb eng überwacht werden (s. «Pharmakokinetik»). Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
Interaktionen
Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.
Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können
Inhibitoren der Aktivität von CYP3A4 und CYP2A6 könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2A6 indiziert sind, Vorsicht angebracht.
Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können
Induktoren der Aktivität von CYP3A4 könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einem Absinken der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können die Exposition gegenüber Letrozol vermindern. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Induktoren von CYP3A4 indiziert sind, Vorsicht angebracht. Es sind keine Arzneimittel bekannt, die auf CYP2A6 als Induktoren wirken.
Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2,5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung von Brustkrebs zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol, noch das Auftreten von Nebenwirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten
Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich von CYP2C19 abhängt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). Es sind keine Substrate von CYP2A6 bekannt, die eine geringe therapeutische Breite haben.
In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit einer geringen therapeutischen Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen führte.
Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.