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Fachinformation zu Sevikar HCT®:Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Kalziumkanalblocker und Diuretika.
ATC-Code
C09DX03
Wirkungsmechanismus
Sevikar HCT ist eine Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedoxomil, eines Kalziumkanalblockers, Amlodipinbesilat und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Diese drei Komponenten senken den Blutdruck durch komplementäre Wirkungsmechanismen, wobei jede an einem separaten Wirkort angreift und einen unterschiedlichen Mechanismus blockiert.
Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Nach Aufnahme wird Olmesartanmedoxomil schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Die Effekte von Angiotensin-II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation von Synthese und Freisetzung von Aldosteron, kardiale Stimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorische und aldosteronfreisetzende Wirkung von Angiotensin II durch Blockade der Bindung an den AT1 Rezeptor im Gewebe, unter anderem in den glatten Muskelzellen der Gefässe und in der Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig von der Quelle oder der Art der Synthese von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II (AT1)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Bei Hypertension bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.
Bei einmal täglicher Gabe ruft Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit Hypertension eine effektive und sanfte Absenkung des Blutdruckes hervor, die mit der Tagesdosis über 24 Stunden anhält.
Bei kontinuierlicher Behandlung wird eine maximale Absenkung der Hypertonie etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, jedoch ist ein substantieller Anteil des blutdrucksenkenden Effektes bereits nach 2-wöchiger Behandlung sichtbar.
Die Auswirkung von Olmesartanmedoxomil auf die Mortalität und Morbidität ist noch nicht bekannt.
In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.
Während der medianen Beobachtungsdauer von 3.2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8.2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9.8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.
Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4.3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 (1.2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.
In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.
Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3.1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.
Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41.1%) und bei 129 Patienten (45.4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0.97 (95% CI 0.75 bis 1.24); p-Wert 0.791) auf.
Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14.2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18.7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3.5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1.1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%).
Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen durch die spannungsabhängigen L-Typ-Kanäle im Herzen und in glatter Muskulatur inhibiert. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässspezifisch mit einer stärkeren Wirkung auf die glatten Muskelzellen der Gefässe als auf die Zellen der Herzmuskulatur. Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die arterielle glatte Muskulatur, der zu einem verringerten peripheren Widerstand und dadurch verringertem Blutdruck führt.
Bei hypertensiven Patienten bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.
Bei Behandlung von hypertensiven Patienten mit therapeutischen Dosen ruft Amlodipin eine effektive Reduktion des Blutdruckes in liegender, sitzender und stehender Position hervor. Eine langfristige Behandlung mit Amlodipin ist nicht assoziiert mit signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Katecholaminkonzentrationen im Plasma. Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führen therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer reduzierten renalen vaskulären Resistenz und einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate sowie effektivem Plasmafluss in der Niere, ohne Veränderungen in der Filtrationsfraktion oder Proteinurie hervorzurufen.
Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytreabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Olmesartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6 - 12 Stunden anhält.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1.29 (95%-KI: 1.23–1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95%-KI: 3.68–4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95%-KI: 1.7–2.6) auf 3.9 (95%-KI: 3.0–4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95%-KI: 5.7–10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Sevikar HCT - Ergebnisse aus klinischen Studien
In einer 12-wöchigen doppelblinden randomisierten, Parallelgruppen-Studie bei 2'492 Patienten (67% kaukasische Patienten) resultierte eine Behandlung mit 40 mg/10 mg/25 mg Sevikar HCT in einer signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdruckes als die Behandlung mit jeweils einem der entsprechenden Zweifachkombinationen 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin, 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 25 mg Hydrochlorothiazid sowie 10 mg Amlodipin plus 25 mg Hydrochlorothiazid.
Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt von Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg im Vergleich zu den Zweifachkombinationen betrug nach 2 Wochen für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -3.8 und -6.7 mmHg und für systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -7.1 und -9.6 mmHg.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweifach-Kombinationstherapie erhielten, zwischen 34.9% und 46.6% im Vergleich zu 64.3% mit 40 mg/10 mg/25 mg Sevikar HCT.
In einer zweiten doppelblinden, randomisierten Studie mit parallelen Gruppen bei 2'690 Patienten (99.9% kaukasische Patienten), bewirkte die Behandlung mit Sevikar HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) nach 10-wöchiger Behandlung eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des diastolischen und systolischen Blutdrucks als die entsprechenden Zweifachkombinationen Olmesartanmedoxomil 20 mg plus Amlodipin 5 mg, Olmesartanmedoxomil 40 mg plus 5 mg Amlodipin bzw. Olmesartan 40 mg plus 10 mg Amlodipin.
Die zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung von Sevikar HCT im Vergleich zu den entsprechenden Zweifachkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -1.3 und -1.9 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -2.7 und -4.9 mmHg.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten und <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweifach-Kombinationstherapie erhielten, bei 42.7% - 49.6% im Vergleich zu 52.4% - 58.8% mit Sevikar HCT.
In einer randomisierten, doppelblinden Studie bei 808 Patienten (99.9% kaukasische Patienten), deren Blutdruck nach 8-wöchiger Behandlung mit einer Zweierkombination aus 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert war, führte die Behandlung mit Sevikar HCT zu einer numerisch höheren Blutdrucksenkung von -1.8/-1.0 mmHg bei Behandlung mit Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg und einer signifikant höheren Blutdrucksenkung von -3.6/-2.8 mmHg bei Behandlung mit Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg als die Behandlung mit der Zweierkombinationen 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin.
Die Behandlung mit einer Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg Dreier-Kombinationstherapie resultierte in einem statistisch signifikant höheren Anteil von Patienten, die ihren Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu einer Zweier-Kombinationstherapie aus 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin (41.3% gegenüber 24.2%).
Die blutdrucksenkende Wirkung von Sevikar HCT war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes von vergleichbarem Ausmass.
Die Wirkung der fixen Kombination von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist derzeit noch unbekannt.
Weitere Informationen
In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

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