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Fachinformation zu Sevikar HCT®:Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
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Präklinische Daten

Eine 3-monatige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen bei Ratten zeigte, dass die kombinierte Verabreichung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid weder eine der bereits berichteten und bestehenden Toxizitäten der einzelnen Wirkstoffe verstärkte noch neue Toxizitäten bewirkte. Auch wurden keine toxikologisch synergistischen Effekte beobachtet. Die ermittelten Zielorgane umfassten Blut, Herz, Urogenitaltrakt, Nebenniere, Darm sowie Brustdrüse.
In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Olmesartanmedoxomil an Ratte und Hund wurden sowohl erhöhte Plasma-Renin-Aktivität als auch Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in der Niere beobachtet. Diese Veränderungen, die als Klassen-Effekt von ACE-Hemmern und anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten eingeordnet werden können, scheinen keine klinische Relevanz zu besitzen. Die durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.
Die Kombination von Olmesartanmedoxomil/Amlodipin führte zu einer gesteigerten Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten von Olmesartanmedoxomil.
Wie auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen festgestellt. Bei mehreren in vivo Studien mit Olmesartanmedoxomil wurde nach sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg jedoch keine Genotoxizität beobachtet. Die Untersuchungen deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sind. Olmesartanmedoxomil war weder in einer 2-Jahresstudie bei Ratten noch in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung transgener Mausmodelle karzinogen.
Mutagenitätsstudien ergaben keine amlodipinvermittelten positiven Befunde. Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von bis zu 2.5 mg/kg (entsprechend ca. dem Doppelten der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen) im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf Kanzerogenität.
In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Olmesartanmedoxomil reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Olmesartanmedoxomil als toxischer für trächtige Kaninchen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.
In Studien zur Reproduktionstoxizität von Amlodipin wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, die Verzögerung des Geburtstermins, Verlängerung des Geburtsvorgangs und erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
Fertilitätsstudien mit Amlodipin(besilat) bei Nagetieren lieferten sowohl negative als auch positive Resultate, letztere auch in niedrigeren Dosen von 0.2 mg/kg (entsprechend 1.62 mg beim Menschen = 1/3 der empfohlenen Startdosis). Die beeinträchtigende Wirkung von Amlodipin auf die männliche Fertilität zeigte sich über eine Abnahme von Plasmatestosteronspiegeln sowie derjenigen des follikelstimulierenden Hormons, Hodengewicht, Spermiendichte, Anzahl reifer Spermatiden oder Sertoli-Zellen, und einer Hemmung von Leydig-Zellen. Der Mechanismus der amlodipinbedingten Hemmung von Leydig-Zellen wird mit einer Senkung von Testosteronkonzentrationen in Verbindung gebracht.
Aufgrund der gut bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Wirkstoffe wurden keine weiteren Studien zur Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität mit Sevikar HCT durchgeführt.

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