Pharmakokinetik

Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden belegen, dass Duoglyze Kombinationstabletten mit der gleichzeitigen Gabe entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid als Einzeltabletten bioäquivalent sind.
Die folgenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelwirkstoffe von Duoglyze wider.
Saxagliptin
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.
Absorption
Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0,5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
Distribution
Die In-vitro-Proteinbindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten im menschlichen Serum ist vernachlässigbar.Demnach ist keine Veränderung der Disposition von Saxagliptin durch verschiedene krankheitsbedingte Veränderungen der Proteinspiegel im Blut (z.B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion) zu erwarten.
Metabolismus
Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
Elimination
Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2,5 Stunden bzw. 3,1 Stunden; die mittlere t½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26,9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (∼230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (∼120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
Linearität: Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin nach oraler Einmalgabe von 10 mg bei Probanden mit verschiedengradiger chronischer Nierenfunktionseinschränkung wurde im Rahmen einer offenen Studie im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Probanden mit leicht (>50 bis ≤80 ml/min), mässig (≥30 bis ≤50 ml/min) oder stark (19-30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (>80 ml/min) um den Faktor 1,2, 1,4 bzw. 2,1 und die Exposition gegenüber BMS-510849 um den Faktor 1,7, 2,9 bzw. 4,5 erhöht.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Probanden mit leicht (Child-Pugh-Klasse A), mässig (Child-Pugh-Klasse B) oder stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu gesunden Probanden um 10%, 40% bzw. 80% erhöht und die Exposition gegenüber BMS-510849 um 22%, 7% bzw. 33% verringert.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war die AUC von Saxagliptin gegenüber jüngeren (18–40 Jahre) um etwa 60% erhöht. Diesem Befund wird keine klinische Bedeutung beigemessen und eine Dosisanpassung von Duoglyze allein aufgrund des Alters daher nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
Metformin
Absorption
Nach oraler Gabe von Metformin wird die Cmax innerhalb von 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg-Tablette beträgt bei Gesunden etwa 50–60%.
Die Absorption von Metformin nach oraler Verabreichung ist sättigbar und unvollständig. Die Pharmakokinetik der Metformin-Absorption ist nicht linear. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin werden bei den gebräuchlichen Dosen und Verabreichungsschemata innerhalb von 24–48 Stunden erreicht und betragen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien ging die maximale Metformin-Konzentration im Plasma (Cmax) auch unter maximalen Dosen nicht über 4 μg/ml hinaus.
Interaktionen mit der Nahrung: Nahrungsaufnahme führt zu einer Verringerung des Ausmasses sowie zu einer leichten Verzögerung der Absorption von Metformin. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wurden eine um 40% niedrigere maximale Plasmakonzentration, eine Abnahme der AUC um 25% sowie eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten verzeichnet. Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist nicht bekannt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Blut ist niedriger als die im Plasma und wird etwa zur gleichen Zeit erreicht. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Vd lag in einem Bereich von 63-276 l. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.
Metabolismus
Metformin wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf schliessen lässt, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach oraler Gabe beträgt die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden, im Vollblut ca. 17 Stunden. Wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist, nimmt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance ab, sodass die Metforminspiegel im Plasma infolge einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit ansteigen.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.