Pharmacocinétique

Les résultats des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés Duoglyze réunissant les deux substances sont bioéquivalents à une co-administration de doses correspondantes des deux monosubstances saxagliptine et chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Duoglyze.
Saxagliptine
La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et les diabétiques de type 2.
Absorption
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et en 4 heures respectivement (Tmax). Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine chez des sujets sains, les valeurs moyennes de l'AUC plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient de 78 ng·h/ml et de 214 ng·h/ml respectivement. Les valeurs correspondantes de la Cmax plasmatique ont été de 24 ng/ml et 47 ng/ml respectivement. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la Cmax et l'AUC de la saxagliptine étaient inférieurs à 12%
Interactions avec les aliments: l'ingestion de nourriture a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. Après administration en même temps que l'ingestion de nourriture (repas très riche en graisse), on n'a observé aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, tandis que l'AUC était augmentée de 27% en comparaison avec l'administration à jeun. La prise avec un repas a prolongé d'environ 0,5 heure le temps nécessaire pour atteindre la Cmax de la saxagliptine (Tmax) par rapport à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Distribution
La liaison in vitro de la saxagliptine et de son principal métabolite aux protéines du sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans le cadre de certaines maladies (par exemple insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas modifier la distribution de la saxagliptine.
Métabolisme
Biotransformation: la biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP 3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif. Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur la DPP-4 présentant environ la moitié de la puissance de la saxagliptine.
Élimination
Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite sont de 2,5 heures et de 3,1 heures respectivement, et la valeur moyenne de t½ pour l'inhibition de la DPP-4 était de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de saxagliptine, 36% sous la forme de son principal métabolite et 75% sous la forme de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) était supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), ce qui indique une certaine excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale étaient comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les selles, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
Linéarité: la Cmax et l'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal augmentaient de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée. Lors d'une administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg pendant 14 jours, aucune dépendance à la dose ou au temps n'a été constatée pour la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal.
Populations particulières de patients
Patients avec une insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la saxagliptine après administration d'une dose orale unique de 10 mg a été examinée dans le cadre d'une étude ouverte auprès de sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (>50 à ≤80 ml/min), modérée (≥30 à ≤50 ml/min) ou sévère (19 à 30 ml/min), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,2; 1,4 et 2,1 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 respectivement 1,7; 2,9 et 4,5 fois plus élevées que celles observées chez les patients avec une fonction rénale normale (>80 ml/min).
Patients avec une insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A), modérée (classe Child-Pugh B) ou sévère (classe Child-Pugh C), les expositions à la saxagliptine étaient supérieures de 10%, 40% et 80% respectivement à celles observées chez les sujets sains, et l'exposition au BMS-510849 était réduite de 22%, 7% et 33%.
Patients âgés (≥65 ans)
Les patients âgés (65 à 80 ans) ont une AUC de 60% supérieure à celle des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Ceci n'est pas jugé cliniquement significatif. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose de Duoglyze n'est recommandée du fait de l'âge uniquement.
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune étude sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, la Cmax est atteinte en l'espace de 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50% à 60%.
Après administration orale de metformine, l'absorption est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine n'est pas linéaire. La metformine aux doses et aux schémas d'administration usuels atteint des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre – qui sont inférieures à 1 µg/ml – en l'espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées, la concentration plasmatique maximale de metformine (Cmax) ne dépassait pas 4 µg/ml, même aux doses maximales du médicament.
Interactions avec les aliments: l'ingestion de nourriture ralentit légèrement et diminue l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, on a noté une diminution de 40% de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25% de l'AUC et un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine est distribuée dans les érythrocytes. La concentration maximale dans le sang est plus faible que celle dans le plasma et les deux sont atteintes à peu près en même temps. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le Vd moyen était d'environ 63 à 276 l. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire et si elle est sécrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
La metformine est éliminée dans l'urine sous forme de substance inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est >400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures, et d'environ 17 heures dans le sang entier. Lors d'insuffisance rénale, la clairance rénale diminue proportionnellement à celle de la créatinine, la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques sur les enfants et les adolescents.