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Fachinformation zu Xalkori®:Pfizer AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE16
Wirkungsmechanismus
Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
ALK-positiver NSCLC
Erstlinienbehandlung
A8081014
Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase-3-Studie (1014; n = 343) untersucht.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), die Zeit bis zur intrakranialen Progression (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) und die Patienteneinschätzung (Patient-Reported Outcomes, PRO).
Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n = 171 Patienten behandelt, und im Vergleichsarm n = 91 mit Pemetrexed 500 mg/m2 kombiniert mit Cisplatin 75 mg/m2 respektive n = 78 kombiniert mit Carboplatin mit angestrebtem AUC-Wert von 5 oder 6 mg/ml min i.v. alle 21 Tage für maximal 6 Zyklen. Drei der 343 randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung (1 im Crizotinib-Arm, 2 im Chemotherapie-Arm).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 47 Wochen im Crizotinib-Arm und 18 Wochen im Vergleichsarm.
Wenn der Patient noch klinisch profitierte, konnte die Crizotinib-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach Progression fortgesetzt werden.
Patienten aus dem Kontrollarm konnten beim Vorliegen einer Progression auf Crizotinib wechseln. Dies war bei insgesamt 120 (70%) der Patienten der Fall (109 Patienten durch Crossover, 11 Patienten in einer Folgetherapie).
Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 10.9 Monaten vs. 7.0 Monaten (HR 0.45, (95% CI: 0.35, 0.60; p<0.0001). Bei Pemetrexed/Cisplatin betrug das mediane PFS 6.9 Monate und bei Pemetrexed/Carboplatin 7.0 Monate.
Das mediane TTP (Time to Progression) betrug 13.6 Monate im Crizotinib-Arm vs. 7.0 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI: 0.34, 0.58; p<0.0001).
Die ORR betrug 74% in der Crizotinib- vs. 45% in der Vergleichsgruppe, die mediane DR betrug 11.3 Monate im Crizotinib-Arm vs. 5.3 Monate im Chemotherapie-Arm.
Die mediane Zeit bis zur vom Patienten berichteten (PRO) Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) von Brustschmerzen, Dyspnoe oder Husten war im Crizotinib Arm mit 2.1 Monaten (95% CI: 0.8 Mt, 4.2 Mt) signifikant länger als im Vergleichsarm mit 0.5 Monaten (95% CI: 0.4 Mt, 0.7 Mt).
Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) (HR 0.82, 95% CI 0.54-1.26) waren zum Zeitpunkt der Hauptanalyse der Studie A8081014 noch nicht aussagekräftig.
Wirksamkeit bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline und bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline
Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n = 132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n = 39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p = 0.0004).
Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane TTP 13.7 Monate im Crizotinib-Arm und 8.1 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.44, 95% CI 0.32, 0.61; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane TTP für Patienten im Crizotinib-Arm 10 Monate und im Chemotherapie-Arm 5.4 Monate betrug (HR 0.41, 95% CI 0.23, 0.73; p = 0.0010).
Das mediane IC-TTP bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline war zum Zeitpunkt der Hauptanalyse in beiden Armen noch nicht erreicht (HR 0.69, 95% CI: 0.33, 1.45; p=0.1617). Bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane IC-TTP 15.7 Monate im Crizotinib-Arm vs. 12.5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0.45, 95% CI 0.19, 1.07; 1-sided p-value = 0.0315).
Systemisch vorbehandelte Patienten
Unkontrollierte Studien
Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ALK-positivem NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in zwei multizentrischen, nicht kontrollierten Studien (Studien A8081001 und A8081005) untersucht. Die in die Studien eingeschlossenen Patienten waren mit systemischen Therapien vorbehandelt, mit Ausnahme von 16 Patienten in Studie 1001 und 3 Patienten in Studie 1005, die keine vorgängige systemische Therapie gegen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in beiden Studien die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Zeit bis zum Tumoransprechen (Time to Tumor Response, TTR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR). Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
A8081001 (Phase I)
Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff waren in Studie 1001 119 Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 32 Wochen.
Es gab zwei Fälle mit komplettem Ansprechen und 69 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 61% ergibt. Die mediane Ansprechdauer betrug 48.1 Wochen.
A8081005 (Phase II)
In Studie 1005 musste bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vor Einschluss in die Studie ein ALK-positiver Tumor nachgewiesen werden, was bei den meisten Patienten mittels FISH erfolgte.
Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden in Studie 1005 934 Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Crizotinib behandelt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Wochen.
Wenn die Nutzen/Risiko-Bewertung eine Fortsetzung der Behandlung rechtfertigte, konnten Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach dem Zeitpunkt der RECIST-definierten Progression weiterbehandelt werden. 77 von 106 (73%) Patienten setzten die Behandlung für mindestens 3 Wochen nach objektiver Progression fort.
765 Patienten aus Studie 1005 waren sowohl auswertbar in Bezug auf das Ansprechen als auch mit dem gleichen FISH Assay wie in Studie 1007 identifiziert. Es gab 8 Fälle mit komplettem Ansprechen und 357 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 48% ergibt. Die mediane Ansprechdauer betrug 47.3 Wochen.
Kontrollierte Phase III Studien
A8081007 (Daten bei Erstzulassung noch nicht vorliegend)
In einer offenen, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie (1007) wurden 347 vorbehandelte Patienten mit ALK-positiver NSCLC randomisiert.
Mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich wurden n = 172 Patienten und im Vergleichsarm mit Pemetrexed 500 mg/m2 n = 99 respektive Docetaxel 75 mg/m2 n = 72 i.v. alle 21 Tage behandelt. Vier der randomisierten Patienten erhielten keine Behandlung.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 31 Wochen im Crizotinib-Arm und 12 Wochen im Vergleichsarm.
Wenn der Patient noch klinisch profitierte, konnte die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach Progression fortgesetzt werden.
Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Crizotinib ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit medianem PFS von 7.7 Monaten vs. 3.0 Monaten (HR 0.487, [95% CI: 0.371, 0.638; p<0.0001]). Bei Pemetrexed betrug das mediane PFS 4.2 Monate und bei Docetaxel 2.6 Monate.
Die ORR betrug 65% in der Crizotinib- vs. 20% in der Vergleichsgruppe.
Das mediane OS (Overall Survival) betrug 21.7 Monate (95% CI: 18.9, 30.5) für Crizotinib und 21.9 Monate (95% CI: 16.8, 26.0) für den Vergleichsarm. Die Hazard Ratio betrug 0.85 (95% CI: 0.66, 1.10). Die finale OS Analyse wurde hinsichtlich möglicher verzerrender Einflüsse durch Cross-Over Patienten nicht angepasst.
ROS1-positiver NSCLC
Unkontrollierte Studien
A8081001 (Phase I)
Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde in der multizentrischen, nicht kontrollierten Studie 1001 untersucht. Vor Einschluss in die Studie musste ein ROS1-positiver Tumor nachgewiesen werden, was bei den meisten Patienten mittels FISH erfolgte. Insgesamt wurden 53 ROS1-positive Patienten in die Studie eingeschlossenen, wobei 46 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 7 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Untersucher bewertete ORR gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 101 Wochen. Es gab 5 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 70% (95% CI: 56%, 82%) ergibt. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 14.8, nicht erreicht).
Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.
OO12-01 (Phase II)
Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde auch in einer multizentrischen, nicht kontrollierten Studie OO12-01 bei ostasiatischen Patienten untersucht. Vor Einschluss von Patienten in die Studie musste mittels eines validierten Amoy RT-PCR Testverfahrens nachgewiesen werden, dass ihr Tumor ROS1-positiv ist. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden 127 Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem NSCLC mit Crizotinib behandelt, wobei 103 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 24 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 34 Wochen. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden noch 80 Patienten (63%) mit Crizotinib behandelt. Es gab 14 Fälle mit komplettem Ansprechen und 74 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 63.3% (95% CI: 60.5%, 77.2%) ergibt. Das mediane PFS war 13.4 Monate (95% CI: 10.2, nicht erreicht).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Von den 171 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) und von den 1'063 Patienten in Studie1005 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei ALK-positiven Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
Von den 53 ROS1-positiven Patienten in Studie 1001 waren 15 (28%) ≥65 Jahre.

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