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Fachinformation zu Xalkori®:Pfizer AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 250 mg 43% (Bereich: 32-66%). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt vier bis sechs Stunden. Unter zweimal täglicher Verabreichung von 250 mg Crizotinib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer medianen Akkumulationsrate von 4.8.
Bei Einnahme einer fettreichen Mahlzeit waren die AUCinf und Cmax von Crizotinib um ungefähr 14% reduziert, was als klinisch nicht relevant erachtet wird.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung einer 50 mg Dosis beträgt 1772 l, was auf eine extensive Verteilung vom Plasma in das Gewebe hinweist.
Die Plasmaproteinbindung von Crizotinib beträgt beim Menschen 91% und ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass es sich bei Crizotinib um ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) handelt, somit ist eine Passage der Bluthirnschranke unter normalen Verhältnissen wenig wahrscheinlich. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma ist etwa 1.
Metabolismus
Crizotinib wird in der Leber und hauptsächlich über CYP3A4/5 metabolisiert. Die Hauptkomponente im Plasma ist unverändertes Crizotinib. Die primären metabolischen Pfade sind die Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinib Lactam und die O-Dealkylierung. Weitere Metaboliten entstehen durch Glucuronidierung und Sulfatierung (Sekundärmetabolismus).
Elimination
Unverändertes Crizotinib war die Hauptkomponente in den Faeces (53% der verabreichten Dosis). Im Urin war der Anteil der unveränderten Muttersubstanz 2.3%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert, daher ist im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Crizotinib zu erwarten. Crizotinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Patienten mit Erhöhungen der AST oder ALT >2.5× ULN bzw. mit einer durch die Grunderkrankung verursachten Erhöhung >5× ULN oder bei Erhöhung des Gesamtbilirubins >1.5× ULN waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.
Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUC um 79% und Cmax um 34%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
Alter, Geschlecht, Körpergewicht
Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Ältere Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte AUC (95% CI) im Steady State für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) 23-37% höher war als bei nicht-asiatischen Patienten (n = 691).

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