Pharmakokinetik

Absorption
Monotherapie
Freies Monomethylauristatin E (MMAE) trat mit einem Tmax von 1-3 Tagen auf. Nach wiederholter Verabreichung von Brentuximab Vedotin wurde ein Steady-State nach 21 Tagen erreicht, dies entspricht der geschätzten terminalen Halbwertzeit. Bei Verabreichung mehrerer Dosen unter Anwendung des Dosierungsschemas mit einer Infusion alle 3 Wochen war nur eine minimale bis gar keine Brentuximab-Akkumulation zu beobachten.
Kombinationstherapie
Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 661 Patienten (C25003) untersucht. Die pharmakokinetische Analyse in diesem Kollektiv ergab Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD mit der bei Monotherapie übereinstimmt.
Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden maximale Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Serumkonzentrationen gegen Ende der Infusion beobachtet; die Elimination zeigte einen multiexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Maximale MMAE-Konzentrationen im Plasma wurden etwa 2 Tage nach Ende der Infusion beobachtet; diese zeigten einen monoexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 3 bis 4 Tagen.
Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden im 3. Zyklus die Steady-State-Talspiegel von ADC und MMAE erreicht. Nachdem einmal der Steady-State erreicht war, veränderte sich die PK von ADC im Zeitverlauf anscheinend nicht mehr. ADC akkumulierte (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) um das 1,27-fache. Die Exposition gegenüber MMAE (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) schien mit der Zeit um etwa 50% abzunehmen.
Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit CHP wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 223 Patienten (SGN35-014) untersucht. Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Adcetris 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, war die Pharmakokinetik von ADC und MMAE mit der bei einer Monotherapie vergleichbar.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Brentuximab Vedotin im Steady-State beträgt ca. 6-10 Liter. Das typische zentrale und periphere Verteilungsvolumen von MMAE beträgt 7,37 l bzw. 36,4 l. Die Proteinbindung von MMAE beträgt 68-82%. Zur Passage über die Blut-Hirnschranke gibt es keine Informationen.
Metabolismus
Der monoklonale anti-CD30 Antikörper wird in den Targetzellen und ansonsten wie üblich bevorzugt in der Leber abgebaut.
Das aus Brentuximab Vedotin freigesetzte MMAE wird hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4/5 Enzyme in der Leber metabolisiert. Dies führt zu aktiven Metaboliten.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Brentuximab Vedotin beträgt etwa 4-6 Tage. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von MMAE beträgt etwa 4 Tage.
Etwa 24% der gesamten MMAE-Menge, die als Bestandteil von Brentuximab Vedotin-Infusion verabreicht worden war, wurden im Laufe einer Woche teils im Urin (1/3), teils im Stuhl (2/3) wiedergefunden. Der grösste Teil von MMAE wird unverändert ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mässiger (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, stieg die MMAE Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung etwa auf das 1,77 bis 3,51-Fache an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (n=4), mässiger (n=3) und schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache bei den 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.
Ältere Patienten
Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschliesslich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-< 75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Ausserdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-< 75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.
Monotherapie – Studie C25002
Die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin-ADC und MMAE nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Brentuximab Vedotin in einer Dosierung von 1,4 mg/kg oder 1,8 mg/kg alle 3 Wochen wurde in einer klinischen Phase-1/2-Studie an 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL untersucht (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Cmax von ADC wurde in der Regel am Ende der Infusion oder zum Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag, beobachtet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC-Serumkonzentration mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen beobachtet. Die Exposition war in etwa proportional zur Dosis, wobei ein Trend zu einer niedrigeren ADC-Exposition bei niedrigerem Alter/niedrigerem Körpergewicht in der Studienpopulation beobachtet wurde. Die mediane AUC von ADC bei den Kindern und Jugendlichen in dieser Studie war etwa 14% bzw. 3% niedriger als die bei erwachsenen Patienten, wohingegen die MMAE-Exposition um 53% unter bzw. um 13% über der von erwachsenen Patienten lag. Die mediane Cmax und AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 29,8 µg/ml bzw. 67,9 µg*Tag/ml bei Patienten im Alter von < 12 Jahren und 34,4 µg/ml bzw. 77,8 µg* Tag/ml bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren. Die mediane Cmax, AUC und Tmax von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 3,73 ng/ml, 17,3 ng*Tag/ml bzw. 1,92 Tage bei Patienten im Alter von < 12 Jahren und 6,33 ng/ml, 42,3 ng*Tag/ml bzw. 1,82 Tage bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
Kombinationstherapie – Studie C25004
Die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin-ADC und MMAE nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Brentuximab Vedotin in einer Dosierung von 48 mg/m2 alle 2 Wochen in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) wurde in einer klinischen Phase-1/2-Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6-17 Jahre alt) mit neu diagnostiziertem CD30+ klassischem HL im fortgeschrittenen Stadium untersucht (Kinder im Alter von 6-11 Jahren, n=11 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=48). Die Cmax von ADC im Serum trat etwa am Ende der Infusion auf und nahm multiexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 Tagen ab. Die Cmax von MMAE im Plasma trat etwa 2 Tage nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin auf mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen. Die geometrische mittlere Cmax und AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrugen 22,5 µg/ml bzw. 46,7 µg*Tag/ml. Die geometrische mittlere Cmax bzw. AUC von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrugen 4,9 ng/ml bzw. 27,2 ng*Tag/ml. In den pädiatrischen Altersgruppen (<12 Jahren, 12-16 Jahre und >16 Jahren) wurden nach einer Körperoberflächen-basierten Dosierung von Brentuximab Vedotin von 48 mg/m2 in Kombination mit AVD ähnliche ADC-Expositionen erreicht.