Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.
Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Die Verabreichung von Brentuximab Vedotin sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schliessen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen können gerechtfertigt sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung der Brentuximab Vedotin Dosen muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.
Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome).
Pankreatitis
Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet und es wurde über Todesfälle berichtet. Patienten sollten eng auf Symptome einer akuten Pankreatitis überwacht werden und mit Bestimmung der Serumamylase, -Lipase und eventuell sonographisch oder mit MRT abgeklärt werden. Bei jedem Verdacht auf eine akute Pankreatitis sollte die Brentuximab Vedotin Behandlung unterbrochen werden. Bei bestätigter Diagnose einer Pankreatitis ist die Behandlung mit Brentuximab Vedotin abzubrechen.
Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen
Da auf aktivierten T und B Zellen CD30 exprimiert wird und diese somit im Rahmen der Therapie zerstört werden können, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mit Neutropenie vom Grad 3 und 4 wurden zeitlich damit verbundene Infektionen festgestellt. Bei Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen Ausgängen) und Herpes zoster, sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jiroveci Pneumonie und orale Candidiasis berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig darauf überwacht werden, ob sich eine mögliche schwere und opportunistische Infektion entwickelt.
Infusionsbedingte Reaktionen
Es wurden Fälle von infusionsbedingten Sofort- und Spät-Reaktionen (IRR) sowie Anaphylaxie berichtet.
Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von Brentuximab Vedotin sofort und endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Wenn eine IRR auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit einer langsameren Geschwindigkeit begonnen werden.
Patienten mit einer IRR in der Anamnese sollten bei weiteren Infusionen prämediziert werden. Zur Prämedikation können Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid verabreicht werden.
Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin treten IRRs häufiger und in schwerer Ausprägung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Pulmonale Toxizität
Fälle von pulmonaler Toxizität, einschliesslich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom (Acute respiratory distress syndrome ARDS), teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin Behandlung berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu Brentuximab Vedotin hergestellt werden konnte, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden Symptomen (z.B. Husten, Dyspnoe) sollte eine sofortige diagnostische Evaluation durchgeführt werden und die Patienten sollten entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Während der Evaluation und bis zur Verbesserung der Symptomatik sollte das Aussetzen der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Betracht gezogen werden.
Tumorlyse-Syndrom
Über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) unter Adcetris wurde berichtet. Patienten mit rascher Tumorproliferation und hoher Tumorlast weisen ein erhöhtes Risiko für dieses Syndrom auf. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht und gemäss bester medizinischer Praxis behandelt werden. Die Behandlung kann aggressive Hydration, Überwachung der Nierenfunktion, Behebung von Elektrolytstörungen, Harnsäure-senkende Massnahmen und unterstützende Therapie umfassen.
Periphere Neuropathie (sensorisch/motorisch)
Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten müssen hinsichtlich der Symptome einer Neuropathie überwacht werden; derartige Symptome sind beispielsweise: Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien, Unwohlsein, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neu auftretender oder schlimmer werdender peripherer Neuropathie kann eine Verschiebung der nächsten Infusion und eine Senkung der Brentuximab Vedotin-Dosis oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit einer vorbestehenden Polyneuropathie wurden von der Teilnahme an der pivotalen Studie zur Therapie von unvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Hodgkin ausgeschlossen. Es gibt somit keine Daten zur Neurotoxizität einer Kombination von Adcetris mit Vinblastin. Bei den Patienten mit einer neu aufgetretenen Polyneuropathie in der pivotalen Studie war diese Neuropathie zum Teil irreversibel. Adcetris-AVD sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Hämatologische Toxizität einschliesslich febrile Neutropenie
Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird, beginnend mit der ersten Dosis, bei allen Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.
Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Unter Brentuximab Vedotin traten auch Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Es wurden auch tödliche Ausgänge berichtet. Wenn SJS oder TEN auftreten, muss die Behandlung beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz
Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Erhöhte Toxizität bei mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz
Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Hepatotoxizität
Erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sowie schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden berichtet. Die schweren Fälle von Hepatotoxizität traten bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung, Begleiterkrankungen oder bei Patienten unter Einnahme von Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potential auf. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die Brentuximab Vedotin erhalten, regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit Hepatotoxizität sollten eine Verzögerung, Änderung der Dosierung oder ein Abbruch der Brentuximab Vedotin Behandlung in Betracht gezogen werden.
Gastrointestinale Komplikationen
Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschliesslich Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenischer Kolitis, Erosion, Ulkus, Perforation und Blutungen, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin berichtet. Einige Fälle von GI Perforation wurden gemeldet bei Patienten mit gastrointestinaler Beteiligung des zugrunde liegenden Lymphoms. Im Falle von neuen oder sich verschlechternden gastrointestinalen Symptomen, sollte eine sofortige diagnostische Evaluation und angemessene Behandlung erfolgen.
Hyperglykämie
In klinischen Studien wurden bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum eng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung verabreicht werden.
Einfluss auf die Reproduktion
In präklinischen Studien führte Brentuximab Vedotin zu toxischen Wirkungen an Hoden und möglicherweise zu Veränderungen der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit Adcetris behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen und während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.