ZusammensetzungWirkstoffe
Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
Hilfsstoffe
Natrii citras dihydricus, Mannitolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad injectabile
Dieses Arzneimittel enthält 7,21 mg Natrium pro 100 ml Flasche.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern.
Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen mit mindestens einem Risikofaktor.
Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur bei Männern und Frauen.
Behandlung und Prävention der glukokortikoid-induzierten Osteoporose bei Frauen und Männern.
Behandlung von Morbus Paget des Knochens (Osteodystrophia deformans).
Dosierung/AnwendungZoledronat Osteo Labatec muss mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über mindestens 15 Minuten infundiert werden.
Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Osteoporose wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Labatec als Einzeldosis einmal jährlich empfohlen. Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht bekannt. Für Patienten mit niedrigem Frakturrisiko sollte ein Absetzen der Therapie nach 3-5 Jahren erwogen werden. Patienten, die die Therapie unterbrechen, sollten ihr Frakturrisiko regelmässig neu beurteilen lassen.
Für die Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen umfasst das empfohlene Regime eine einzelne intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Labatec. Eine jährliche Beurteilung des Frakturrisikos der Patientinnen und des Ansprechens auf die Behandlung sollte die Entscheidung über eine eventuelle Wiederholung der Behandlung leiten.
Zur Behandlung des Morbus Paget wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Labatec empfohlen.
Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Osteo Labatec wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Labatec frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen (s. «Klinische Wirksamkeit»).
Zoledronat Osteo Labatec sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min ist Zoledronat Osteo Labatec kontraindiziert.
Bei einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Es ist keine Dosisanpassung notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination bei älteren Patienten ähnlich sind wie bei jüngeren.
Kinder und Jugendliche
Wegen des Fehlens an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, wird Zoledronat Osteo Labatec bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Kontraindikationen·Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
·Hypokalzämie.
·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenZoledronat Osteo Labatec enthält denselben Wirkstoff wie Zoledronat Onco Labatec (Zoledronsäure), welches in der Onkologie angewandt wird. Mit Zoledronat Onco Labatec behandelte Patienten dürfen nicht mit Zoledronat Osteo Labatec behandelt werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Zoledronat Osteo Labatec ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronat Osteo Labatec beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronsäure-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen Nebenwirkung zu verringern:
·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Labatec Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg] / [72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0.85, bei Frauen).
·Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.
·Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronat Osteo Labatec-Infusion.
·Zoledronat Osteo Labatec sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (s. «Interaktionen»).
·Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat Osteo Labatec angemessen hydratisiert sein.
·Eine einzelne Dosis von Zoledronat Osteo Labatec sollte 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat Osteo Labatec durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (s. «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
·Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau bei Behandlung mit Bisphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
·Bei Patienten mit kürzlich erlittener Schenkelhalsfraktur wird vor der Infusion von Zoledronat Osteo Labatec eine Gabe von 50'000 bis 125'000 IE Vitamin D3 (oral oder i.m.) empfohlen.
Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat Osteo Labatec täglich 1'000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.
Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden.
Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronat Osteo Labatec) erhielten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.
Osteonekrose
Kieferosteonekrose
Über Kieferosteonekrosen wurde primär bei Krebspatienten berichtet, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Risikofaktoren für Osteonekrosen im Kieferbereich sind Krebsdiagnose, Chemotherapie, Angiogenesehemmer, Radiotherapie, Therapie mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene, lokale Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen.
Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Zoledronsäure bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen. Während der Behandlung mit Zoledronsäure ist es angebracht, auf eine gute Mundhygiene zu achten, sich routinemässigen zahnärztlichen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen und mögliche Symptome im Mundraum sofort zu melden. Zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnextraktionen) sind während der Behandlung zu vermeiden.
Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Osteonekrose anderer Knochen
Es wurden auch Fälle von Osteonekrose anderer Knochen (einschliesslich des Oberschenkelknochens, Hüftknochens, des Knies und Oberarmknochens) gemeldet; bei der mit Zoledronsäure behandelten Population wurde jedoch kein Kausalzusammenhang festgestellt.
Osteonekrosen des Gehörgangskanal
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äusseren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äusseren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.
Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
Patienten, die mit Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat Osteo Labatec) behandelt werden, sollten angewiesen werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht werden.
Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen
Bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten wurde auch über atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, wie der Ulna und der Tibia, berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen traten diese Frakturen ohne Trauma oder nach einem minimalen Trauma auf, und bei einigen Patienten traten Prodromalschmerzen auf, bevor es zu einer vollständigen Fraktur kam. Bei Ulnafrakturen kann dies mit einer wiederholten Stressbelastung in Verbindung mit der langfristigen Verwendung von Gehhilfen zusammenhängen.
Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermeiden. Bei Patienten, welche während der Bisphosphonat-Behandlung eine Kieferosteonekrose entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Bedingungen verschlimmern.
Allgemein
Die Häufigkeit von medikamentenassoziierten Symptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronat Osteo Labatec eintreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Labatec reduziert werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Infusionslösung (100 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenSpezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat Osteo Labatec zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann die systemische Exposition von begleitenden Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, erhöht sein.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter
Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Osteo Labatec eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.
Schwangerschaft
Zoledronat Osteo Labatec ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindiktionen»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat Osteo Labatec ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
Fertilität
Bei Ratten verminderte Zoledronsäure die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Daten beim Menschen gibt es nicht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs liegt keine Information vor, dass Zoledronat Osteo Labatec die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.
Unerwünschte WirkungenZoledronat Osteo Labatec wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18.1%), Myalgie (9.4%), grippe-ähnliche Symptome (7.8%), Arthralgie (6.8%) und Kopfschmerzen (6.5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Labatec manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung Zoledronat Osteo Labatec reduziert werden.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10 000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10 000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Verringerter Appetit, Hypokalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angstgefühle.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen.
Selten: Uveitis, Episkleritis, Iritis.
Nicht bekannt: Skleritis, Panophthalmie (Entzündung des Augapfels), Parophthalmie (Entzündung der Orbita).
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Flush, Vorhofflimmern.
Nicht bekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Gelegentlich: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Bauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Obstipation, trockener Mund, Oesophagitis, Gastritis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Nachtschweiss.
Gelegentlich: Rash, Hyperhidrosis, Erythem, Juckreiz.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen.
Gelegentlich: Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenkschwellung, Muskelspasmen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Gelenksteifigkeit, Arthritis, Muskelschwäche, Flankenschmerzen.
Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers.
Nicht bekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturen des Femurs und anderer langer Röhrenknochen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie, Proteinurie.
Nicht bekannt**: Nierenfunktionsstörungen.
Nierenfunktionsstörungen wurden bereits nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.
In seltenen Fällen** wurde bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion oder anderen Risikofaktoren, wie z.B. fortgeschrittenem Alter, bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, bei gleichzeitiger diuretischer Therapie oder bei Dehydratation im Zeitraum nach der Infusion, über dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang berichtet.
** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (13.8%).
Häufig: Grippeartige Erkrankung, Kältegefühl, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein.
Gelegentlich: periphere Oedeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nicht-kardiale Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen.
Nicht bekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö, Hypophosphataemie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Zoledronat Osteo Labatec vor. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch relevante Hypokalzämie sollte durch eine Infusion von Kalziumgluconat ausgeglichen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
M05BA08
Wirkungsmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.
Pharmakodynamik
Die selektive Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen. Nach intravenöser Gabe reichert sich Zoledronsäure rasch im Knochen an und zwar vorzugsweise – wie andere Bisphosphonate – an Stellen mit hohem Knochenumbau. Molekularer Hauptangriffsort der Zoledronsäure im Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthase, was aber andere Wirkmechanismen nicht ausschliesst. Die relativ lange Wirksamkeit von Zoledronsäure wird ihrer hohen Bindungsaffinität zur katalytischen Bindungsstelle von FPP-Synthase und ihrer hohen Affinität zu Knochenmineralien zugeschrieben.
In Langzeitstudien inhibiert Zoledronsäure die Knochenresorption ohne die Knochenbildung, Mineralisierung oder die mechanischen Knocheneigenschaften negativ zu beeinflussen. Histomorphometrische Daten zeigten eine dosisabhängige Abnahme der Osteoklastenaktivität und Reduktion der Aktivierung neuer Umbauzonen in der Spongiosa und Compacta.
Klinische Wirksamkeit
Postmenopausale Osteoporose
Hauptstudie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1.5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2.5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Inzidenz solcher Frakturen lag über diesen Zeitraum unter Zoledronsäure bei 3.3% im Vergleich zu 10.9% unter Placebo (p<0.0001; RR 0.30 [CI 0.24, 0.38]).
Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1.44% für Zoledronsäure-Patientinnen verglichen mit 2.49% für Placebo-Patientinnen (p=0.0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8.4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12.8% (p<0.0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) und periphere Frakturen bei 8.0% vs. 10.7% der Patientinnen (p<0.001).
Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6.7%, an der gesamten Hüfte um 6.0%, am Oberschenkelhals um 5.1% und am distalen Radius um 3.2%.
Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n=89). Hier fanden sich für Zoledronsäure signifikant bessere Werte als bei Placebo.
Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001).
Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0.01).
Verlängerungsstudie
In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6-Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis 63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.
Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen
Hauptstudie
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 581 postmenopausalen Frauen; Stratum I (n=224) <5 Jahre seit der Menopause; Stratum II (n=357) Frauen >5 Jahre seit der Menopause, wurde Zoledronsäure als Einzeldosis von 5 mg oder Placebo verabreicht. Alle Frauen erhielten 500 bis 1'200 mg elementares Kalzium und 400 bis 800 IE Vitamin-D-Supplementation pro Tag.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.
Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6.9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0.0001) im Vergleich zu Placebo.
Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4.8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4.1% bei den Patientinnen des Stratum II.
Die Marker für den Knochenumbau (Knochenresorption b-CTx und Knochenbildung BSAP, P1NP) wurden bei 571 Patientinnen untersucht. Es fand sich eine Reduktion bei allen Markern.
Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74.5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.
Durch Behandlung mit Zoledronsäure wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13.9% auf 8.6% HR 0.65 (0.50, 0.84) p=0.001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0.54 (0.32, 0.92) p=0.021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0.73 (0.55, 0.98) p=0.034 und für Hüftfrakturen war die HR 0.70 (0.41, 1.19) p=0.18.
Die Gesamtmortalität betrug in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe 10% (101 Patienten) im Vergleich zu 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.
Die Behandlung mit Zoledronsäure führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5.4% sowie im Oberschenkelhals um 4.3% gegenüber Placebo.
Behandlung der Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure bei Männern mit einer Osteoporose oder einer zu Hypogonadismus sekundären Osteoporose wurde in einer zweijährigen doppelblinden Vergleichsstudie vs. Alendronat 1× wöchentlich bei 302 Männern im Alter von 25-86 Jahren (mittleres Alter 64 Jahre) untersucht.
Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronsäure 6.1% im Vergleich zu Alendronat 6.2%.
Behandlung und Prävention der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose
In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54.4 Jahre) wurde Zoledronsäure mit Risedronat verglichen.
Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronsäure-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0.03).
Nach 12 Monaten wurden bei 23 Patienten, (12 Zoledronsäure und 11 Risedronat), Knochenbiopsien entnommen. Die qualitativen und quantitativen Beurteilungen zeigten Knochen von normaler Architektur und Qualität ohne Mineralisierungsdefekte.
Morbus Paget
Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p <0.0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
Die Wirkung auf den Knochenumbau im gesunden Knochen wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Die Wirkung auf den pathologischen Knochenprozess ist nicht durch histomorphometrische Daten anhand von Knochenbiopsien untersucht worden.
PharmakokinetikAbsorption
Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion.
Distribution
In den ersten 24 h finden sich 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 23 bis 40% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
Metabolismus
Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5.04 ± 2.5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
Zoledronsäure wird hauptsächlich an Knochengewebe gebunden. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang.
Elimination
Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0.24 h und t½β = 1.87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22-143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0–24 h) um ungefähr 30-40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50-80 ml/min) oder mässige (Cl = 30-50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.
Präklinische DatenToxikologische Untersuchungen
In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0.02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0.001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0.005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.
In Studien mit parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurden die Nieren als ein Zielorgan für Toxizität ermittelt. Die intravenöse Infusion bis zu 0.6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0.25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren. Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.
Mutagenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro- und in vivo nicht mutagen.
Kanzerogenität
In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es nach oraler Verabreichung von Zoledronsäure keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxikologie
In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0.1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0.2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet.
An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Föten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0.1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Zoledronat Osteo Labatec-Infusionslösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder mit anderen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, in Kontakt kommen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Zoledronat Osteo Labatec sollte eine 21G; 0,8 mm Nadel verwendet werden.
Zoledronat Osteo Labatec darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit ihnen zusammen i.v. verabreicht werden. Die Anwendung von Zoledronat Osteo Labatec (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
Nur für den Einmalgebrauch. Etwaige nicht verwendete Lösung sollte entsorgt werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.
Zulassungsnummer62257 (Swissmedic).
Packungen1 Durchstechflasche zu 100 ml. (B)
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).
Stand der InformationJuli 2024
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