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Fachinformation zu Bosulif®:Pfizer AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE14
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF)-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP)
In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten, die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten und das CCyR nach 12 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
Nach mindestens 12 Monaten Follow-up erhielten 78.0% der Patienten unter Bosutinib (N=268) und 73.2% der Patienten unter Imatinib (N=265) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
Nach mindestens 12 Monaten Followup hatten 0.7% der Patienten unter Bosutinib und 1.5% der Patienten unter Imatinib die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 5 Bosutinib- und 7 Imatinib-Patienten in der ITT-Population entwickelte sich die CML während der Behandlung zu einer CML in der AP oder BP. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 1.9% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 6.0% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Es gab keine Todesfälle während der Behandlung (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis innerhalb der Studie) in der Bosulif-Gruppe und 4 Todesfälle während der Behandlung, einschliesslich einer tödlichen Sepsis mit Behandlungsbezug in der Imatinib-Gruppe.
In der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%- Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel[CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0).
Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Analyse unreif. In der mITT-Population war die kumulative Inzidenz von Ereignissen im Bezug auf ereignisfreies Überleben (EFS) nach 48 Wochen im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm ähnlich (3.7% [95%-KI: 1.8, 6.7] vs. 6.4% [95%-KI: 3.7, 10.0]), und die Kaplan-Meier (K-M)-Schätzung für das Gesamtüberleben (OS) in Woche 48 betrug für den Bosutinib- und den Imatinib-Arm 99.6% (95%-KI: 97.0, 99.9) bzw. 97.9% (95%-KI: 95.0, 99.1).
Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib
In einer offenen, einarmigen Studie an Patienten mit CML (chronische Phase [CP], akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 546 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib-Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML. Molekulares Ansprechen war ein explorativer Endpunkt und wurde im internationalen Vergleich nicht ausgewertet.
Die mediane Behandlungsdauer mit Bosutinib betrug bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Therapie mit Imatinib 26 Monate, bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI 9 Monate, bei den Patienten mit AP CML 10 Monate sowie bei den Patienten mit BP CML 3 Monate.
Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Imatinib Behandlung

 

IM Resistenz
(n=182)

IM Unverträglichkeit
(n=80)

Kumulativ

MCyR (95%-KI)

58.8%
(51.3, 66.0)

61.3%
(49.7, 71.9)

CCyR (95%-KI)

48.8%
(40.9, 55.9)

52.5%
(41.0, 63.8)

Nach 24 Wochen

MCyR (95%-KI)

35.7%
(28.8, 43.1)

30.0%
(20.3, 41.3)

CCyR (95%-KI)

24.2%
(18.2, 31.1)

25.0%
(16.0, 35.9)

Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR war für alle evaluierbaren Patienten nicht ermittelbar. Für Patienten, die auf Bosutinib ansprachen betrug die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR 12.3 Wochen (95%-KI: 12.1, 12.7) bzw. 23.7 Wochen (95%-KI: 12.3, 24.1).
Von den 284 Patienten mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, kam es während der Behandlung mit Bosutinib bei 15 Patienten (5.3%; 95%-KI: 3.0, 8.6) zu einem bestätigten Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise.
Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib und einem weiteren TKI behandelt worden waren, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und einem weiteren TKI

 

IM+D Resistenz
(n=36)

IM+D Unverträglichkeit
(n=45)

IM+NI Resistenz
(n=26)

Kumulativ

MCyR (95%-KI)

38.9%
(23.1, 56.5)

42.2%
(27.7, 57.9)

38.5%
(20.2, 59.4)

CCyR (95%-KI)

22.2%
(10.1, 39.2)

40.0%
(25.7, 55.7)

30.8%
(14.3, 51.8)

Nach 24 Wochen

MCyR (95%-KI)

30.6%
(16.4, 48.1)

20.0%
(9.6, 34.6)

26.9%
(11.6, 47.8)

CCyR (95%-KI)

8.3%
(1.8, 22.5)

17.8%
(8.0, 32.1)

11.5%
(2.5, 30.2)

Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR für alle beurteilbaren Patienten war nicht ermittelbar.
Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit akzelerierter Phase oder Blastenschub sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit akzelerierter Phase oder Blastenkrise

 

AP Total
(n=72)

BP Total
(n=60)

OHR

Kumulativ nach 48 Wochen (95%-KI)

56.9%
(44.7%, 68.6%)

28.3%
(17.5%, 41.4%)

MCyR
Kumulativ (95%-KI)

40.3%
(28.9, 52.5)

37.0%
(24.3, 51.3)

CCyR
Kumulativ (95%-KI)

30.6%
(20.2, 42.5)

27.8%
(16.5, 41.6)

Hinweis: Im Hinblick auf das zytogenetische Ansprechen waren nur 54 Blastenkrisen-Patienten auswertbar.

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