Interaktionen

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Die Hemmung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder mit einem anderen PPI kann die Absorption von Arzneimitteln, deren Absorption vom pH im Magenabhängig ist, erhöhen oder vermindern. Wie bei der Anwendung mit Arzneimitteln, die die intragastrische Aziditätvermindern, kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert und die Absorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitigeBehandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu 30%).
Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Hauptmetabolisierungsenzym von Esomeprazol. Folglich kann die Plasmakonzentration von Substanzen, diedurch CYP2C19 metabolisiert werden, wie z.B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc. ansteigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Dies sollte vor allem bei unregelmässiger Einnahme berücksichtigt werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und Diazepam wurde eine Reduktion der Diazepam-Clea­rance um 45% beobachtet. Erhöhte Plasmaspiegel von Diazepam wurden jedoch frühestens 12 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt liegen die Plasmaspiegel unter dem therapeutischen Bereich, weshalb eine klinische Interaktion unwahrscheinlich ist.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an. Deshalb wirdempfohlen, die Phenytoin-Plasmaspiegel zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.
Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte, dass trotz eines geringen Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer Therapie mit andern Cumarinderivateneine engmaschige Überwachung empfohlen.
Omeprazol wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%.
Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid bei gesunden Probanden bewirkte bei Cisaprid einen 32%igen Anstieg der AUC und eine um 31% verlängerte Eliminationshalbwertszeit, jedoch keine signifikante Erhöhung der Plasmahöchstwerte. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, welches nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, verlängert sich nicht zusätzlich bei der Einnahme von Cisaprid und Esomeprazol (sieheauch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Protonenpumpen-Blockern über erhöhte Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei Verabreichung von hohen Methotrexat-Dosen wird empfohlen, Esomeprazol vorübergehend abzusetzen.
Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wurden berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen hinter diesen berichteten Interaktionen sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während einer Omeprazolbehandlung kann die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Anderemögliche Interaktionsmechanismen laufen über CYP2C19. Für einige antiretrovirale Arzneimittel wie Atazanavir und Nelfinavir wurde von verminderten Serumspiegeln berichtet, als sie gleichzeitig mit Omeprazol verabreicht worden waren. Daher ist diese gleichzeitige Arzneimitteltherapie nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg, 1× täglich) mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer wesentlichen Reduktion der Atazanavir Exposition (Verminderung der AUC, Cmax und Cmin um ca. 75%). Die Erhöhung der Atazanavir Dosis auf 400 mg, kompensierte den Omeprazol-Einfluss auf die Atazanavir-Expositionnicht. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie Saquinavir wurde von erhöhten Serumspiegeln berichtet. Es gibt auch einige antiretrovirale Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Omeprazol einen unveränderten Serumspiegel aufwiesen. Aufgrund ähnlicher pharmakodynamischer Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Gabe von Esomeprazol mit antiretroviralen Arnzeimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen.
Es konnte gezeigtwerden, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.
In Kurzzeitstudien zur gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol mit Naproxen konnten keine klinisch relevanten pharmakokinetischenInteraktionen erkannt werden.
In einer klinischen Crossover-Studie wurde Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg täglich) alleine und mit Omeprazol (80 mg gleichzeitig verabreicht mit Clopidogrel) während 5 Tagen verabreicht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Clopidogrel nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Clopidogrel und Omeprazol am Tag 1 um 46% und am Tag 5 um 42% ab. Die durchschnittliche Plättchenaggregationshemmung mit 5 µM ADP nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Clopidogrel und Omeprazol nach 24 Stunden um 47% und nach 5 Tagen um 30% ab. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeiten diese Interaktion nicht verhinderte. Wahrscheinlich ist die Interaktion auf den hem­menden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 zurückzuführen. Es ist davon auszugehen, dass mit Esomeprazol eine ähnliche Interaktion mit Clopidogrel auftritt. Widersprüchliche Daten zur klinischen Konsequenz dieser pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Interaktion bezüglich bedeutender kardiovaskulärer Ereignisse wurden von Beobachtungs- und von klinischen Studien berichtet.
Wirkungen von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol
Esomeprazol wird durch CYP2C19 und CYP3A4metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2× täglich 500 mg) bewirkte eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- undCYP3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol, kann mehr als eine Verdoppelung der Cmax und der AUC von Esomeprazol bewirken. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol bei üblicher Dosierung ist jedoch in keiner der beiden Situationen nötig. Arzneimittel, die CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum [Johanniskraut]), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.