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Fachinformation zu Fycompa®:Eisai Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX22
Wirkungsmechanismus
Perampanel ist ein first-in-class, selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des ionotropen α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA) Glutamat-Rezeptors auf post-synaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Glutamat für die meisten schnellen exzitatorischen synaptischen Übertragungen im Gehirn verantwortlich ist. In in-vitro Studien hemmte Perampanel die AMPA-induzierte Erhöhung von intrazellulärem Calcium.
Der exakte Mechanismus, durch welchen Perampanel in Menschen seine antiepileptische Wirkung entfaltet, ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Basierend auf den zusammengefassten Daten der 3 Wirksamkeitsstudien über fokale Anfälle wurde eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische (Wirksamkeits-) Analyse durchgeführt. Eine solche wurde ebenfalls mit der Studie zu den primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen durchgeführt. In beiden Analysen korreliert die Perampanel-Exposition mit der Abnahme der Anfallshäufigkeit.
Psychomotorische Leistungsfähigkeit
In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden inklusive simuliertes Fahren verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit zu beurteilen. Einfache psychomotorische Aufgaben, die Fahrfähigkeit oder die sensorisch-motorische Koordination wurden durch tägliche Einzel- und Mehrfachdosen von 4 mg Perampanel nicht beeinträchtigt. Einzel- und Mehrfachdosen von 8 mg und 12 mg beeinträchtigten dosisabhängig die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Die Fähigkeit ein Auto zu lenken, war nach Dosierung von 12 mg Perampanel vermindert, aber die Haltungsstabilität wurde nicht signifikant beeinträchtigt. Innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Perampanel erreichte die Leistungsfähigkeit wieder den Ausgangswert. Nachdem gesunden Probanden in der gleichen Studie Alkohol verabreicht wurde, um eine Blutkonzentration von 80 - 100 mg/100 ml zu erreichen, beeinträchtigte Perampanel die einfache psychomotorische Leistungsfähigkeit durchwegs nach Einzeldosen von 4 bis 12 mg (n=35) sowie nach 21 Tagen mit Mehrfachdosen von 12 mg/Tag (n=24). Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie auf die Fahrtüchtigkeit waren additiv oder supraadditiv zu den beeinträchtigenden Wirkungen des Alkohols.
Kognitive Funktion
In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die Wachsamkeit und das Gedächtnis zu beurteilen. Nach einzelnen und mehrfachen Dosen von bis zu 12 mg Perampanel pro Tag wurde keine Beeinträchtigung gefunden.
In einer placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDRSystem-Scores beobachtet (siehe Abschnitt «Kinder und Jugendliche» weiter unten).
Aufmerksamkeit und Stimmung
Bei gesunden Probanden nahm der Grad der Aufmerksamkeit (Reaktionsbereitschaft) unter Perampanel in Dosierungen von 4 bis 12 mg/Tag dosisabhängig ab. Die Stimmung verschlechterte sich bei gesunden Probanden nur nach Dosen von 12 mg/Tag; die Stimmungsveränderungen waren gering und widerspiegelten eine allgemeine generelle Dämpfung. Die wiederholte Verabreichung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte auch die Wirkungen von Alkohol bezüglich Wachsamkeit und Aufmerksamkeit sowie die Intensität von Wutgefühlen, Verwirrtheit und Depression.
Kardiale Elektrophysiologie
Elektrokardiographische Wirkungen von Perampanel wurden in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und mit Moxifloxazin kontrollierten klinischen Pharmakologiestudie bei gesunden Probanden bestimmt. Perampanel wurde in täglichen Dosen von bis zu 12 mg/Tag während 7 Tagen appliziert. Perampanel verlängerte das QTc Intervall nicht und es hatte keinen dosisabhängigen oder klinisch bedeutsamen Effekt auf die QRS-Dauer.
Klinische Wirksamkeit - fokale Anfälle
Der Nachweis der Wirksamkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen wurde in drei 19-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen und jugendlichen Patienten bestimmt. Die Patienten wiesen fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auf und konnten mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht angemessen kontrolliert werden.
Während einer 6-wöchigen Baseline-Periode mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle und keine anfallsfreie Periode über 25 Tagen aufweisen. In diesen drei Studien betrug die mittlere Epilepsiedauer der Patienten ungefähr 21,06 Jahre. Zwischen 85,3% und 89,1% der Patienten nahmen zwei bis drei gleichzeitig verabreichte Antiepileptika in Kombination mit oder ohne gleichzeitiger Vagus-Stimulation ein.
Zwei Studien verglichen Perampanel in Dosen von 8 und 12 mg/Tag mit Placebo und die dritte Studie verglich Dosen von 2, 4 und 8 mg/Tag mit Placebo. Nach einer 6-wöchigen Baseline-Phase zur Ermittlung der Anfallshäufigkeit vor der Randomisierung wurden die Patienten in allen drei Studien randomisiert und bis zur randomisierten Dosis titriert. Während der Titrationsphase wurde in allen drei Studien die Behandlung mit 2 mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Schritten von 2 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Patienten, welche nicht tolerierbare unerwünschte Wirkungen hatten, konnten bei der gleichen Dosis bleiben oder ihre Dosis auf die vorher verträgliche Dosis reduzieren. In allen drei Studien folgte nach der Titrationsphase eine 13-wöchige Erhaltungsphase, während derer Patienten auf einer stabilen Dosis von Perampanel bleiben sollten.
Die gepoolten 50%-Responderraten lagen unter Placebo bei 19%, unter 4 mg bei 29%, unter 8 mg bei 35% und unter 12 mg bei 35%. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Fycompa für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.
Daten aus placebokontrollierten Studien belegen, dass bei einmal täglicher Gabe von Fycompa 4 mg eine Verbesserung der Anfallskontrolle beobachtet wird und dass dieser Nutzen bei Steigerung der Dosis auf 8 mg/Tag noch verstärkt wird. Im Gesamtkollektiv wurde für die 12 mg-Dosis im Vergleich zur 8 mg-Dosis kein Wirksamkeitsnutzen beobachtet. Ein Nutzen wurde unter der 12 mg-Dosis bei manchen Patienten beobachtet, welche die 8 mg-Dosis vertrugen und bei dieser Dosis ein unzureichendes klinisches Ansprechen aufwiesen.
Kinder und Jugendliche:
In den drei pivotalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studien gab es insgesamt n = 143 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren, die in diese Studien zusätzlich zu den erwachsenen Patienten aufgenommen worden waren. Die bei diesen Jugendlichen erhaltenen Ergebnisse waren mit denjenigen der erwachsenen Population vergleichbar.
Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n=85, Placebo n=48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) –1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95% KI) (minus) -2,2 (-5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52 Wochen) (minus) -1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergrösse und sexuelle Entwicklung (n = 114).
Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Perampanel bei Patienten ab 12 Jahren, die an idiopathisch generalisierter Epilepsie mit primär tonisch-klonischen Anfällen litten, untersucht.
Eingeschlossen wurden Patienten, die mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten Antiepileptika während der 8-wöchigen Baseline-Periode mindestens 3 primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten. Die Studie umfasste 164 Patienten (Perampanel n = 82, Placebo n = 82), die über vier Wochen auf die Zieldosis von 8 mg/Tag, oder die höchst tolerierte Dosis, auftitriert wurden und über weitere 13 Wochen auf dem Dosislevel behandelt wurden. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 17 Wochen. Die Studienmedikation wurde einmal täglich eingenommen.
Die 50%-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungstherapiezeitraums war in der Perampanel-Gruppe statistisch signifikant höher (58,0%) als in der Placebo-Gruppe (35,8%), p=0,0059. Die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen pro 28-Tage-Zeitraum war während der Titrations- und Erhaltungstherapiephase (kombiniert) im Verhältnis zur Vorrandomisierung unter Perampanel grösser (-76,5%) als unter Placebo (-38,4%), p<0,0001. Während der 3-monatigen Erhaltungsphase wurden 30,9% (25/81) der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, frei von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, verglichen mit 12,3% (10/81) unter Placebo. Die Studie zeigt, dass die einmal täglich Gabe von 8 mg Perampanel als Zusatztherapie signifikant wirksamer als Placebo ist.
Offene Verlängerungsphase: Von den 140 Patienten (81,4%), welche die kontrollierte Studie abschlossen traten 114 in die offene Verlängerungsphase. Die Patienten auf Placebo wurden innerhalb von sechs Wochen auf Perampanel umgestellt. Gefolgt von einer Erhaltungstherapie (≥1 Jahr). In der Verlängerungsphase ≥1 Jahr erhielten 73,7% der Patienten mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7% 8 bis 12 mg/Tag.
Die Studie schloss 22 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren ein. Die Ergebnisse dieser Population sind mit denen der Erwachsenen vergleichbar.
Andere Anfallstypen generalisierter Anfälle:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen ist nicht belegt; mit den verfügbaren Daten kann keine abschliessende Beurteilung vorgenommen werden. Die Wirksamkeit von Perampanel in der Behandlung von Absencen wurde nicht gezeigt.
In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 332 waren von den Patienten mit PGTC- und zusätzlichen myoklonischen Anfällen 16,7% (4/24) unter Perampanel verglichen mit 13,0% (3/23) unter Placebo anfallsfrei. Bei Patienten, die zusätzlich zu den PGTC-Anfällen auch Absencen hatten, waren 22,2% (6/27) auf Perampanel verglichen mit 12,1% (4/33) auf Placebo anfallsfrei. Anfallsfrei (PGTC-, myoklonische Anfälle und Absencen) waren 23,5% (19/81) der Patienten auf Perampanel verglichen mit 4.9% (4/81) auf Placebo.
Absetzen der AED-Begleitmedikation
In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27%) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet und 24 dieser Patienten (71%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbeobachtet und 3 dieser Patienten (30%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18 Monate bei.

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