PharmakokinetikAbsorption
Nalmefen wird nach einer einzelnen oralen Dosierung von 18 mg schnell absorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 16.5 ng/ml nach ungefähr 1.5 Stunden und eine Exposition (AUC) von 131 ng*h/ml.
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nalmefen beträgt 41%. Die Aufnahme von fettreicher Nahrung erhöht die Gesamtexposition (AUC) um 30% und die maximale Konzentration (Cmax) um 50%; die Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) ist um 30 min verlängert (tmax beträgt 1.5 Stunden). Diese Erhöhung ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
Distribution
Die durchschnittliche Protein-gebundene Fraktion von Nalmefen im Plasma beträgt ungefähr 30%. Das geschätzte Verteilungsvolumen (V/F) beträgt ungefähr 3'200 l.
Metabolismus
Nach oraler Verabreichung wird Nalmefen extensiv und rasch zum Hauptmetaboliten Nalmefen 3-O-Glukuronid metabolisiert, wobei für die Umwandlung primär das Enzym UGT2B7 und nur zu einem geringen Anteil die Enzyme UGT1A3 und UGT1A8 verantwortlich sind. Ein kleiner Anteil von Nalmefen wird durch Sulfatierung zu Nalmefen 3-O-Sulfat und durch CYP3A4/5 zu Nornalmefen umgewandelt. Nornalmefen wird weiter zu Nornalmefen 3-O-Glukuronid und Nornalmefen 3-O-Sulfat umgewandelt. Die Metaboliten scheinen keine signifikanten pharmakologischen Wirkungen an menschlichen Opioid-Rezeptoren zu haben, mit Ausnahme von Nalmefen-3-O-Sulfat, das eine mit Nalmefen vergleichbare Potenz besitzt. Nalmefen-3-O-Sulfat liegt jedoch in Konzentrationen von weniger als 10% der Nalmefen-Konzentration vor und es kann als sehr unwahrscheinlich erachtet werden, dass es wesentlich zur pharmakologischen Wirkung beiträgt.
Elimination
Der primäre Abbau-Mechanismus ist die Metabolisierung durch Glukuronid-Konjugation, wobei die renale Ausscheidung der hauptsächliche Eliminationsweg von Nalmefen und seinen Metaboliten ist. 54% der totalen Dosis werden im Urin als 3-O-Glukuronid ausgeschieden. Dagegen sind Nalmefen und seine anderen Metaboliten zu weniger als je 3% im Urin vorhanden. Die orale Clearance von Nalmefen (CL/F) wurde auf 169 l/h und die terminale Halbwertszeit auf 12.5 h geschätzt. Gemäss den Daten zu Distribution, Metabolismus und Ausscheidung scheint Nalmefen eine hohe hepatische Extraktionsrate zu haben.
Linearität / Nicht-Linearität
Nalmefen zeigt im Dosierungsintervall von 18-72 mg ein Dosis-unabhängiges lineares pharmakokinetisches Profil, mit einem 4.4-fachen Anstieg der Cmax und einer 4.3-fachen Zunahme der AUC0-tau (beim oder nahe beim Steady-State).
In Bezug auf Geschlecht, Alter oder ethnische Gruppen zeigt Nalmefen keine wesentlichen Unterschiede im pharmakokinetischen Profil.
Die Körpergrösse scheint jedoch die Clearance von Nalmefen in geringem Mass zu beeinflussen (die Clearance nimmt mit steigender Körpergrösse zu); eine klinische Relevanz wird aber als unwahrscheinlich erachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine Daten verfügbar zur oralen Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.
Die intravenöse Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigte eine 1.6-fach grössere Exposition (dosisadjustierte AUCinf) und ein niedrigeres Cmax (um einen Faktor von ca. 2.1 bis 4.6) als bei gesunden Probanden. Die Eliminationshalbwertzeit (26 Stunden) war länger als bei gesunden Probanden (10 Stunden) (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Leberfunktionsstörungen
Die Verabreichung einer einzelnen Dosierung von 18 mg an Patienten mit geringer bis mässiger Leberinsuffizienz zeigte eine erhöhte Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit geringer Leberinsuffizienz erhöhte sich die Exposition um das 1.5-fache und die orale Clearance verminderte sich um circa 35%. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz war die Exposition erhöht, die AUC um das 2.9-fache und die Cmax um das 1.7-fache, während sich die orale Clearance um circa 60% verminderte. In keiner dieser Gruppen wurde eine Veränderung von tmax oder der Eliminations-Halbwertszeit festgestellt. Pharmakokinetische Daten nach oraler Verabreichung von Nalmefen an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind nicht verfügbar (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Ältere Patienten
Es wurde keine spezifische Studie zur oralen Gabe an Patienten ab 65 Jahren durchgeführt. Eine Studie mit i.v. Anwendung deutete darauf hin, dass es keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Personen im Vergleich zu nicht-älteren Personen gab (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
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